Avaliação dos fatores clínicos, genéticos e imunológicos relacionados ao desenvolvimento de inibidores em hemofilia
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
A hemofilia A (HA) congênita é uma doença hemorrágica, ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência do fator VIII (FVIII). O tratamento é realizado por meio da infusão de concentrado de FVIII para profilaxia e/ou tratamento das hemorragias. Durante o tratamento, aproximadamente 10%-30% dos pacientes com HA desenvolvem aloanticorpos (inibidores) que neutralizam a atividade pró-coagulante do fator deficiente, levando à ineficácia da reposição. A erradicação dos inibidores pode ocorrer em até 80% dos casos, com o tratamento de imunotolerância. O objetivo desta tese foi avaliar os aspectos epidemiológicos da hemofilia e suas complicações, através da análise de incidência do desenvolvimento de inibidores, da mortalidade e causas de morte dos pacientes com hemofilia e da avaliação da relação do polimorfismo rs3754689 no gene da Lactase com o desenvolvimento de inibidor em pacientes brasileiros com HA. Para avaliação da incidência de inibidores e do polimorfismo genético, foi utilizada a coorte prospectiva do estudo HEMFIL, onde pacientes com hemofilia previamente não tratados ou minimamente tratados são acompanhados até 75 dias de exposição (DE) ao fator ou até o desenvolvimento de inibidor. Até o presente, 82 pacientes com HA (FVIII:C < 2%) foram incluídos em T0, dos quais, 30 pacientes desenvolveram inibidor (T1/Inibidor) e 41 pacientes completaram 75 DE sem inibidor positivo. A incidência acumulada para o desenvolvimento de inibidor foi de 36,0% (IC 95%, 25,2-48,5), dos quais 25,0% (IC 95%, 15,6-37,9) correspondem a inibidores de alto título. A análise de frequência alélica não mostrou diferença do polimorfismo rs3754689 entre os grupos de pacientes com inibidor positivo e negativo (p = 0,931), nem entre os títulos de inibidor alto e baixo (p = 0,386).
A presente tese também analisou a taxa de mortalidade e as causas de morte dos pacientes com hemofilia no Brasil no período entre 2000-2014, utilizando como fonte de dados o Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM). Foram identificados 784 óbitos de pacientes com hemofilia entre 2000-2014 e a mortalidade neste grupo foi 13% maior quando comparada à população geral masculina (SMR 1,13, IC 95%, 1,01-1,16). A taxa de mortalidade padronizada reduziu ao longo dos 15 anos avaliados de 1,51 (IC 95%, 1,29-1,74) em 2000 para 0,89 (IC 95%, 0.74-1.04) em 2014. A hemorragia intracraniana permaneceu como importante causa de morte nesses pacientes.
Abstract
Congenital hemophilia A (HA) is an X-linked hemorrhagic disease characterized by deficiency of factor
VIII (FVIII). Treatment is performed by infusion of FVIII concentrate for prophylaxis and/or treatment
of hemorrhages. During treatment, approximately 10%-30% of patients with HA develop
alloantibodies (inhibitors) that neutralize the procoagulant activity of the deficient factor, leading to
ineffective replacement. Eradication of inhibitors can occur in up to 80% of cases with
immunotolerance treatment. This thesis aimed to evaluate the epidemiological aspects of
hemophilia and its complications, through the analysis of inhibitor incidence, mortality and causes of
death of patients with hemophilia and the evaluation of the relationship of the rs3754689
polymorphism in the Lactase gene with the development of inhibitors in Brazilian patients with HA.
To assess the incidence of inhibitors and genetic polymorphism, the prospective cohort of the
HEMFIL study was used, in which previously untreated or minimally treated patients with hemophilia
are followed up to 75 days of exposure (ED) to the factor or until the development of an inhibitor. To
date, 82 patients with HA (FVIII:C < 2%) have been included in T0, of which 30 patients developed an
inhibitor (T1/Inhibitor) and 41 patients completed 75 ED without positive inhibitor. The cumulative
incidence for inhibitor development was 36.0% (95% CI, 25.2-48.5), of which 25.0% (95% CI, 15.6-
37.9) correspond to high-titer inhibitors. Allele frequency analysis showed no difference in the
rs3754689 polymorphism between the groups of patients with positive and negative inhibitor (p =
0.931), nor between high and low inhibitor titers (p = 0.386).
This thesis also analyzed the mortality rate and causes of death of patients with hemophilia in Brazil
between 2000 and 2014, using the Mortality Information System (SIM) as a data source. A total of
784 deaths of patients with hemophilia were identified between 2000 and 2014, and mortality in this
group was 13% higher when compared to the general male population (SMR 1.13, 95% CI, 1.01-1.16).
The standardized mortality ratio decreased over the 15 years evaluated from 1.51 (95% CI, 1.29-1.74)
in 2000 to 0.89 (95% CI, 0.74-1.04) in 2014. Intracranial hemorrhage remained an important cause of
death in these patients.
Assunto
Hemofilia, Isoanticorpos, Incidência, Mortalidade, Epidemiologia, Dissertação Acadêmica
Palavras-chave
Hemofilia, inibidores em hemofilia, mortalidade, incidência, imunologia