Caracterização da suscetibilidade in vitro e in vivo de cepas de Toxoplasma gondii obtidas de casos humanos de toxoplasmose congênita no Estado de Minas Gerais frente aos fármacos de segunda escolha no tratamento da toxoplasmose
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
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Érica dos Santos Martins Duarte
Julia Gatti Ladeia Costa
Luis Henrique Franco
Julia Gatti Ladeia Costa
Luis Henrique Franco
Resumo
No Brasil, a toxoplasmose tem soroprevalência que varia de 40 a 80% em indivíduos adultos.
Atualmente, o tratamento padrão-ouro para a toxoplasmose consiste na combinação de SDZ e
PYR e medicamentos alternativos como SMT, TMP, CLN e ATV podem também ser usados.
Há relatos de efeitos adversos e falhas de tratamento devido à resistência do parasito,
principalmente no Brasil. Estudos com isolados na América do Sul mostraram que as cepas
circulantes nesta região diferem consideravelmente daquelas circulantes na Europa e América
do Norte, caracterizando-as como atípicas. Assim, a grande diversidade de cepas pode estar
associada a ampla distribuição geográfica, fauna e recombinação de cepas clonais de forma
sexuada e a diversidade genética entre as linhagens da América do Sul pode ser a razão das
diferenças no padrão de suscetibilidade ao tratamento. Estudos anteriores relataram quatro
cepas atípicas de T. gondii com suscetibilidade diminuída a SDZ e PYR. Portanto, o objetivo
deste estudo foi estudar a suscetibilidade in vivo e in vitro dessas cepas atípicas (TgCTBr4,
TgCTBr11, TgCTBr17 e TgCTBr23) frente os fármacos alternativos utilizados no tratamento
da toxoplasmose. Foram realizados ensaios in vivo usando camundongos suíços fêmeas
infectados i.p. com 10.000 taquizoítos. Os camundongos distribuídos em grupos foram
tratados por 10 dias com diferentes dosagens e associações de SDZ, PYR, SMT, TMP, CLN e
ATV. Para ensaios in vitro, foram realizados testes para avaliação do efeito antiproliferativo
dos fármacos ao T. gondii e testes de invasão e proliferação. O tratamento in vivo utilizando a
associação de SDZ e PYR foi eficaz apenas na cepa TgCTBr11, bem como o tratamento com
CLN foi positivo apenas nas cepas TgCTBr11 e TgCTBr23. Os animais sobreviventes dos
grupos tratados com PYR 6,26 + SDZ 20 e SMT 200 + TMP 200 mg/kg/dia da cepa
TgCTBr11 não apresentaram a presença de cistos no cérebro e IgG positivo para T. gondii.
Nos ensaios antiproliferativos in vitro bem como ensaios in vivo, a cepa TgCTBr4 não
respondeu bem ao tratamento utilizando SDZ e PYR, porém, a associação de SMT e TMP
pode vir a ser utilizado por auxiliarem na diminuição de proliferação do parasito. O uso da
ATV em concentração mais alta auxiliou na diminuição da proliferação dos parasitos nos
ensaios in vitro de ambas as cepas, com exceção da TgCTBr4. Além disso, as cepas
TgCTBr11, TgCTBr17 e TgCTBr23 apresentam uma suscetibilidade ao uso de SDZ e PYR,
podendo utilizar-se desses fármacos para o tratamento da toxoplasmose nesses casos.
Abstract
In Brazil, toxoplasmosis has a seroprevalence that varies from 40 to 80% in adults. Currently,
the gold standard treatment for toxoplasmosis is the combination of SDZ and PYR and
alternative drugs such as SMT, TMP, CLN and ATV can also be used. There are reports of
adverse effects and treatment failures due to the resistance of the parasite, mainly in Brazil.
Studies with isolates in South America showed that the strains circulating in this region differ
considerably from those circulating in Europe and North America, characterizing them as
atypical. Thus, the great diversity of strains may be associated with the wide geographic
distribution, fauna and sexual recombination of clonal strains, and the genetic diversity among
the strains of South America may be the reason for the differences in the pattern of
susceptibility to treatment. Previous studies have reported four atypical strains of T. gondii
with decreased susceptibility to SDZ and PYR. Therefore, the aim of this study was to study
the in vivo and in vitro susceptibility of these atypical strains (TgCTBr4, TgCTBr11,
TgCTBr17 and TgCTBr23) to alternative drugs used in the treatment of toxoplasmosis. In
vivo assays were performed using female Swiss mice infected i.p. with 10,000 tachyzoites.
Mice divided into groups were treated for 10 days with different dosages and associations of
SDZ, PYR, SMT, TMP, CLN and ATV. For in vitro assays, tests were performed to evaluate
the antiproliferative effect of drugs against T. gondii and invasion and proliferation tests. The
in vivo treatment using the association of SDZ and PYR was effective only in the TgCTBr11
strain, as well as the treatment with CLN was positive only in the TgCTBr11 and TgCTBr23
strains. Surviving animals in the groups treated with PYR 6.26 + SDZ 20 and SMT 200 +
TMP 200 mg/kg/day of the TgCTBr11 strain did not show the presence of cysts in the brain
and positive IgG for T. gondii. In in vitro antiproliferative assays as well as in vivo assays, the
TgCTBr4 strain did not respond well to treatment using SDZ and PYR, however, the
association of SMT and TMP may be used as they help to reduce parasite proliferation. The
use of ATV at a higher concentration helped to reduce the proliferation of parasites in the in
vitro assays of both strains, with the exception of TgCTBr4. In addition, the TgCTBr11,
TgCTBr17 and TgCTBr23 strains are susceptible to the use of SDZ and PYR, and these drugs
can be used to treat toxoplasmosis in these cases.
Assunto
Parasitologia, Toxoplasma, Toxoplasmose congênita, Virulência
Palavras-chave
Toxoplasma gondii, Cepas atípicas, Padrão de suscetibilidade, Toxoplasmose congênita
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