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Type:	Tese
Title:	Efeito da alamandina na inflamação pulmonar alérgica em camundongos
Authors:	Juliana Fabiana Gregório
First Advisor:	Maria José Campagnole Santos
First Co-advisor:	Robson Augusto Souza dos Santos
First Referee:	Celso Ricardo Fernandes de Carvalho
Second Referee:	Andréa Teixeira de Carvalho
Third Referee:	Vanessa Pinho da Silva
metadata.dc.contributor.referee4:	André Klein
Abstract:	A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada por uma síndrome clínica de hiperresponsividade brônquica, inflamação e obstrução reversível ao fluxo aéreo. O sistema renina-angiotensina (SRA) está envolvido na fisiopatologia da inflamação pulmonar, sendo a angiotensina II (Ang II) um fator pró-inflamatório e a angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] antiinflamatório. Alamandina é um novo peptídeo do SRA que pode ser formado a partir de Ang A, através da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) ou diretamente da Ang-(1-7) através da descarboxilação do resíduo amino terminal, o ácido aspártico. Atualmente, a maioria das ações atribuídas a Alamandina estão relacionadas ao sistema cardiovascular. Estudos prévios mostraram que Alamandina induz efeitos cardioprotetores como liberação de oxido nítrico, efeitos anti-fibróticos e anti-hipertróficos. No presente estudo, investigamos o efeito da Alamandina em um modelo experimental de asma induzido por ovalbumina (OVA). Para este propósito, camundongos BALB/c foram submetidos a inflamação pulmonar alérgica, por sensibilização (duas injeções de 100 µg de OVA com adjuvante de hidróxido de alumínio a 2%, intervalo de 7 dias) e desafio com ovalbumina (OVA) (8 administrações intranasais de 10 µg de OVA ,12-19º dia). Camundongos sensibilizados e desfiados com OVA foram tratados com administração oral de Alamandina (50 µg/ kg) incluída em HPβCD antes de cada desafio. No 21 o dia do protocolo (48 horas após o último desafio com OVA) foi coletado o fluido do lavado broncoalveolar (LBA) e os pulmões. A expressão proteica de GATA3 e IkB-α foi realizada por Western blotting, citocinas e quimiocinas por ELISA e o remodelamento pulmonar foi avaliado por histologia. Primeiramente, utilizando a técnica de imunofluorescência mostramos que o receptor envolvido nos efeitos da Alamandina, o MrgD, está expresso em macrófagos, eosinófilos e neutrófilos provenientes do fluido do LBA. Camundongos sensibilizados e desafiados com OVA e tratados com formulação oral de Alamandina, apresentaram redução do número de eosinófilos no LBA. A redução da inflamação pulmonar foi associada à menor 15 ativação de GATA3 e NF-κB. Além disso, a Alamandina reduziu a deposição de matriz extracelular e colágeno entorno das vias aéreas. Para avaliar a participação do receptor MrgD na inflamação pulmonar alérgica, utilizamos animais com deficiência genética do receptor MrgD (MrgD-KO). Camundongos MrgD-KO desafiados com OVA apresentaram perfil inflamatório semelhante aos animais WT-OVA (C57Bl6/J). O número de eosinófilos no fluido do LBA não foi diferente dos encontrados nos camundongos WT-OVA. No entanto, observamos menor atividade das enzimas peroxidase eosinofílica e mieloperoxidade no pulmão do grupo MrgD-KO-OVA, que indica redução de eosinófilos e neutrófilos no tecido. Também observamos atenuação do espessamento da parede alveolar nos MrgD-KO. Em conjunto os resultados deste estudo mostraram que o tratamento com formulação oral de Alamandina induz efeitos antiinflamatórios e antifibróticos no pulmão de camundongos sensibilizados e desafiados com OVA. Na ausência do receptor MrgD, no entanto, os camundongos apresentaram perfil inflamatório semelhante ao observado nos animais WT, sugerindo que outros mecanismos compensam a falta de atuação da Alamandina/MrgD e o curso da inflamação pulmonar não se altera. Os resultados deste estudo ampliam o conjunto de ações do SRA e indicam que a Alamandina pertence ao grupo de peptídeos contrarreguladores deste sistema e que, o desenvolvimento de estratégias farmacológicas que levem ao aumento de Alamandina poderão contribuir para melhorar o tratamento das doenças inflamatórias.
Subject:	Asma Sistema renina-angiotensina Angiotensinas Eosinófilos
language:	por
metadata.dc.publisher.country:	Brasil
Publisher:	Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials:	UFMG
metadata.dc.publisher.department:	ICB - DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E BIOFÍSICA
metadata.dc.publisher.program:	Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia
Rights:	Acesso Restrito
metadata.dc.rights.uri:	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/
URI:	http://hdl.handle.net/1843/39291
Issue Date:	4-Sep-2020
metadata.dc.description.embargo:	28-Apr-2023
Appears in Collections:	Teses de Doutorado

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