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http://hdl.handle.net/1843/40884
Tipo: | Tese |
Título: | Micelas poliméricas carreadoras de paclitaxel: potencial nanoplataforma teranóstica anticancer |
Autor(es): | Caroline Mari Ramos Oda |
Primeiro Orientador: | Elaine Amaral Leite |
Primeiro Coorientador: | André Luis Branco de Barros |
Primeiro membro da banca : | Daniel Cristian Ferreira Soares |
Segundo membro da banca: | Carla Cristina Polo |
Terceiro membro da banca: | Monica Cristina de Oliveira |
Quarto membro da banca: | Lucas Antônio Miranda Ferreira |
Resumo: | Micelas poliméricas (MP) são carreadores nanoestruturados utilizados para a entrega de fármacos hidrofóbicos e/ou agentes de imagem por direcionamento passivo para tumores sólidos, permitindo criar uma plataforma teranóstica anticancer. A partir desse pressuposto, nosso grupo de pesquisa desenvolveu MP carreadoras de paclitaxel (PTX) radiomarcadas com tecnécio-99m (MP-DTPA-99mTc/PTX), a qual apresentou uma captação elevada na região tumoral em modelo de tumor de mama murino, indicando que esta é uma estratégia promissora para potencializar o tratamento e diagnóstico do câncer. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a organização estrutural desse nanossistema, propor uma estratégia para aumentar sua estabilidade e, realizar estudos pré-clínicos para avaliar a atividade antitumoral e toxicidade das MP carreadoras de PTX (MP/PTX). A avaliação estrutural realizada pela técnica de SAXS mostrou que a adição do fármaco promoveu um aumento no raio do núcleo micelar o qual foi compensado pela redução do raio de PEG (RPEG), refletindo em um diâmetro constante. Essas variações de raio foram proporcionais à concentração de PTX até um máximo próximo a 0,6 mg/mL. Possivelmente, a redução do RPEG é devido à mudança na conformação desse polímero de escova para cogumelo, o que refletiu diretamente nos estudos in vivo de depuração sanguínea que mostraram um tempo maior de circulação das MP brancas em relação a MP/PTX. Um kit liofilizado de radiofármaco para a reconstituição com Na99mTcO4 foi desenvolvido e sua estabilidade de armazenamento foi avaliada. Nenhuma alteração dos parâmetros físico-químicos (diâmetro, potencial zeta, teor de PTX) ou biológicos (perfil de biodistribuição e acúmulo na região tumoral), bem como na radiomarcação do sistema foi observada durante 180 dias de análise. Estudos in vitro de captação celular mostraram maior capacidade das MP em carrear o PTX (5,8%) para células 4T1 quando comparado ao PTX preparado com cremophor (CrEL/EtOH/PTX) (2,7%) após 2 horas. Nos estudos in vivo de toxicidade, camundongos que receberam MP/PTX em dose única ou mesmo repetida (7 doses) não apresentaram sinais de neuropatia periférica, a qual foi observada no grupo CrEL/EtOH/PTX. Além disso, as MP/PTX apresentaram uma melhor atividade antitumoral, com uma razão de inibição do tumor 1,5 vezes maior que CrEL/EtOH/PTX. Os dados obtidos sugerem a potencialidade das MP a para a entrega eficaz e segura do PTX, bem como do agente de imagem 99mTc, para tumores sólidos. |
Abstract: | Polymeric micelles (PM) are nanostructured carriers used in the delivery of hydrophobic drugs and/or imaging agents to solid tumors by passive targeting, enabling an anti-cancer theranostic platform. From this, our research group developed a 99mTc- radiolabeled PM carrying PTX (PM-DTPA-99mTc/PTX), which showed high tumor uptake in a murine breast tumor model, being a promising strategy for improving cancer treatment and diagnosis. In this context, the purpose of this study was to evaluate the structural organization of this nanosystem, to propose a strategy to increase its stability and to conduct preclinical studies to evaluate toxicity and antitumor activity of PM carrying PTX (PM/PTX). The structural evaluation performed by SAXS showed that the drug leads to an increase in the micelle core radius, which was compensated by a reduction of the PEG radius (RPEG) and resulted in no change in PM diameter. These radius variations were proportional to the PTX concentration to a maximum close to 0.6 mg/mL. Possibly, the reduction in RPEG is due to the change in brush-to-mushroom conformation of this polymer and was reflected in in vivo blood clearance studies that showed a longer circulation time for blank PM compared to PM/PTX. A radiopharmaceutical lyophilized kit for reconstitution with Na99mTcO4 was developed and its storage stability was evaluated. No changes in physicochemical (diameter, zeta potential, PTX content) or biological (biodistribution profile and accumulation in the tumor region) parameters after 180 days of storage were observed. In vitro cell uptake studies showed that PM had greater ability (5.8%) in delivery PTX to 4T1 cells after 2 hours of incubation when compared to cremophor-prepared PTX (CrEL/EtOH/PTX) (2.7%). In the in vivo toxicity studies, after receiving PM/PTX in single or repeated doses (7 doses) mice did not show signs of peripheral neuropathy, which was observed in the CrEL/EtOH/PTX group. In addition, PM/PTX presented higher antitumor activity, with a tumor inhibition ratio 50% higher than CrEL/EtOH/PTX. Data from this study suggest the potentiality of PM as an effective and safe delivery system for PTX and 99mTc for solid tumors. |
Idioma: | por |
País: | Brasil |
Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Sigla da Instituição: | UFMG |
Departamento: | FARMACIA - FACULDADE DE FARMACIA |
Curso: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas |
Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/40884 |
Data do documento: | 4-Out-2019 |
Aparece nas coleções: | Teses de Doutorado |
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Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
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