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dc.contributor.advisor1Elaine Amaral Leitept_BR
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/4360736205764856pt_BR
dc.contributor.advisor-co1André Luis Branco de Barrospt_BR
dc.contributor.referee1Daniel Cristian Ferreira Soarespt_BR
dc.contributor.referee2Carla Cristina Polopt_BR
dc.contributor.referee3Monica Cristina de Oliveirapt_BR
dc.contributor.referee4Lucas Antônio Miranda Ferreirapt_BR
dc.creatorCaroline Mari Ramos Odapt_BR
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/8125934216269422pt_BR
dc.date.accessioned2022-04-07T17:58:26Z-
dc.date.available2022-04-07T17:58:26Z-
dc.date.issued2019-10-04-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1843/40884-
dc.description.abstractPolymeric micelles (PM) are nanostructured carriers used in the delivery of hydrophobic drugs and/or imaging agents to solid tumors by passive targeting, enabling an anti-cancer theranostic platform. From this, our research group developed a 99mTc- radiolabeled PM carrying PTX (PM-DTPA-99mTc/PTX), which showed high tumor uptake in a murine breast tumor model, being a promising strategy for improving cancer treatment and diagnosis. In this context, the purpose of this study was to evaluate the structural organization of this nanosystem, to propose a strategy to increase its stability and to conduct preclinical studies to evaluate toxicity and antitumor activity of PM carrying PTX (PM/PTX). The structural evaluation performed by SAXS showed that the drug leads to an increase in the micelle core radius, which was compensated by a reduction of the PEG radius (RPEG) and resulted in no change in PM diameter. These radius variations were proportional to the PTX concentration to a maximum close to 0.6 mg/mL. Possibly, the reduction in RPEG is due to the change in brush-to-mushroom conformation of this polymer and was reflected in in vivo blood clearance studies that showed a longer circulation time for blank PM compared to PM/PTX. A radiopharmaceutical lyophilized kit for reconstitution with Na99mTcO4 was developed and its storage stability was evaluated. No changes in physicochemical (diameter, zeta potential, PTX content) or biological (biodistribution profile and accumulation in the tumor region) parameters after 180 days of storage were observed. In vitro cell uptake studies showed that PM had greater ability (5.8%) in delivery PTX to 4T1 cells after 2 hours of incubation when compared to cremophor-prepared PTX (CrEL/EtOH/PTX) (2.7%). In the in vivo toxicity studies, after receiving PM/PTX in single or repeated doses (7 doses) mice did not show signs of peripheral neuropathy, which was observed in the CrEL/EtOH/PTX group. In addition, PM/PTX presented higher antitumor activity, with a tumor inhibition ratio 50% higher than CrEL/EtOH/PTX. Data from this study suggest the potentiality of PM as an effective and safe delivery system for PTX and 99mTc for solid tumors.pt_BR
dc.description.resumoMicelas poliméricas (MP) são carreadores nanoestruturados utilizados para a entrega de fármacos hidrofóbicos e/ou agentes de imagem por direcionamento passivo para tumores sólidos, permitindo criar uma plataforma teranóstica anticancer. A partir desse pressuposto, nosso grupo de pesquisa desenvolveu MP carreadoras de paclitaxel (PTX) radiomarcadas com tecnécio-99m (MP-DTPA-99mTc/PTX), a qual apresentou uma captação elevada na região tumoral em modelo de tumor de mama murino, indicando que esta é uma estratégia promissora para potencializar o tratamento e diagnóstico do câncer. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a organização estrutural desse nanossistema, propor uma estratégia para aumentar sua estabilidade e, realizar estudos pré-clínicos para avaliar a atividade antitumoral e toxicidade das MP carreadoras de PTX (MP/PTX). A avaliação estrutural realizada pela técnica de SAXS mostrou que a adição do fármaco promoveu um aumento no raio do núcleo micelar o qual foi compensado pela redução do raio de PEG (RPEG), refletindo em um diâmetro constante. Essas variações de raio foram proporcionais à concentração de PTX até um máximo próximo a 0,6 mg/mL. Possivelmente, a redução do RPEG é devido à mudança na conformação desse polímero de escova para cogumelo, o que refletiu diretamente nos estudos in vivo de depuração sanguínea que mostraram um tempo maior de circulação das MP brancas em relação a MP/PTX. Um kit liofilizado de radiofármaco para a reconstituição com Na99mTcO4 foi desenvolvido e sua estabilidade de armazenamento foi avaliada. Nenhuma alteração dos parâmetros físico-químicos (diâmetro, potencial zeta, teor de PTX) ou biológicos (perfil de biodistribuição e acúmulo na região tumoral), bem como na radiomarcação do sistema foi observada durante 180 dias de análise. Estudos in vitro de captação celular mostraram maior capacidade das MP em carrear o PTX (5,8%) para células 4T1 quando comparado ao PTX preparado com cremophor (CrEL/EtOH/PTX) (2,7%) após 2 horas. Nos estudos in vivo de toxicidade, camundongos que receberam MP/PTX em dose única ou mesmo repetida (7 doses) não apresentaram sinais de neuropatia periférica, a qual foi observada no grupo CrEL/EtOH/PTX. Além disso, as MP/PTX apresentaram uma melhor atividade antitumoral, com uma razão de inibição do tumor 1,5 vezes maior que CrEL/EtOH/PTX. Os dados obtidos sugerem a potencialidade das MP a para a entrega eficaz e segura do PTX, bem como do agente de imagem 99mTc, para tumores sólidos.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superiorpt_BR
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Geraispt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentFARMACIA - FACULDADE DE FARMACIApt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticaspt_BR
dc.publisher.initialsUFMGpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectMicelas Poliméricaspt_BR
dc.subjectPaclitaxelpt_BR
dc.subjectCancerpt_BR
dc.subjectNanomedicina teranósticapt_BR
dc.subjectNeuropatia periféricapt_BR
dc.subjectAtividade antitumoralpt_BR
dc.subjectDSPE-PEGpt_BR
dc.subjectSAXSpt_BR
dc.titleMicelas poliméricas carreadoras de paclitaxel: potencial nanoplataforma teranóstica anticancerpt_BR
dc.typeTesept_BR
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