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http://hdl.handle.net/1843/41571| Type: | Artigo de Periódico |
| Title: | Benzimidazole inhibitors of the major cysteine protease of Trypanosoma brucei |
| Other Titles: | Inibidores benzimidazólicos da principal cisteína protease do Trypanosoma brucei |
| Authors: | Glaécia A. N. Pereira Mariana A. F. Costa Ronaldo A. P. Nagem Conor R. Caffrey Klaus R. Liedl Ernesto R. Caffarena Rafaela Salgado Ferreira Lucianna H. Santos Steven C Wang Luan Carvalho Martins Filipe S. Villela Weiting Liao Marco A. Dessoy Luiz C. Dias Adriano D. Andricopulo |
| Abstract: | Aim: Limitations in available therapies for trypanosomiases indicate the need for improved medicines. Cysteine proteases cruzain and rhodesain are validated targets for treatment of Chagas disease and human African trypanosomiasis. Previous studies reported a benzimidazole series as potent cruzain inhibitors. Results & methodology: Considering the high similarity between these proteases, we evaluated 40 benzimidazoles against rhodesain. We describe their structure-activity relationships (SAR), revealing trends similar to those observed for cruzain and features that lead to enzyme selectivity. This series comprises noncovalent competitive inhibitors (best Ki = 0.21 μM against rhodesain) and micromolar activity against Trypanosoma brucei brucei. A cheminformatics analysis confirms scaffold novelty, and the inhibitors described have favorable predicted physicochemical properties. Conclusion: Our results support this series as a starting point for new human African trypanosomiasis medicines. |
| Abstract: | Objetivo: As limitações nas terapias disponíveis para tripanossomíases indicam a necessidade de medicamentos aprimorados. As cisteínas proteases cruzaína e rodesaína são alvos validados para o tratamento da doença de Chagas e tripanossomíase humana africana. Estudos anteriores relataram uma série de benzimidazol como potentes inibidores da cruzaína. Resultados e metodologia: Considerando a alta similaridade entre essas proteases, avaliamos 40 benzimidazóis contra rodesaína. Descrevemos suas relações estrutura-atividade (SAR), revelando tendências semelhantes às observadas para a cruzaína e características que levam à seletividade enzimática. Esta série compreende inibidores competitivos não covalentes (melhor Ki = 0,21 μM contra rhodesain) e atividade micromolar contra Trypanosoma brucei brucei. Uma análise quimioinformática confirma a novidade do andaime, e os inibidores descritos têm propriedades físico-químicas previstas favoráveis. Conclusão: Nossos resultados apoiam esta série como ponto de partida para novos medicamentos para a tripanossomíase humana africana. |
| Subject: | Inibidores de benzimidazol Trypanosoma |
| language: | eng |
| metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| metadata.dc.publisher.department: | ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA |
| Rights: | Acesso Restrito |
| metadata.dc.identifier.doi: | 10.4155/fmc-2018-0523 |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/41571 |
| Issue Date: | 2019 |
| metadata.dc.url.externa: | https://www.future-science.com/doi/epub/10.4155/fmc-2018-0523 |
| metadata.dc.relation.ispartof: | Future medicinal chemistry |
| Appears in Collections: | Artigo de Periódico |
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