GoldLeish: novel phosphine-derived gold(I) complexes against antimony-resistant and -sensitive Leishmania parasites as drug candidates for leishmaniasis treatment

Abstract

Introdução: Os medicamentos atualmente utilizados no tratamento da leishmaniose apresentam limitações quanto ao custo, eficácia e segurança, tornando urgente a busca por novas abordagens terapêuticas. Relatamos anteriormente a atividade antileishmania de 24 novos complexos de ouro(I) sintetizados com base em Auranofin, um complexo de ouro(I)fosfina usado para tratar artrite reumatoide que tem atividades anticancerígenas e antileishmania. Em seguida, selecionamos os 4 complexos mais ativos em amastigotas de L. infantum (de 0,5-1,5 uM) para estudos posteriores.

Métodos e Materiais: Sua atividade antileishmania foi avaliada em amastigotas de L. braziliensis e promastigotas de L. guyanensis, L. amazonensis e L. chagasi sensíveis e resistentes (SbR). Sua capacidade de gerar espécies reativas de oxigênio (ROS) foi avaliada usando H2DCFDA como indicador de estresse oxidativo. Sua atividade de inibição da tripanotiona redutase (TR) foi determinada por ensaio enzimático acoplado a DTNB.

Resultados: Descobrimos que os complexos também foram ativos em amastigotas de L. braziliensis com valores de IC50 variando de 2,3 a 5,5 μM. Não houve resistência cruzada ao antimônio encontrada em nenhuma das cepas estudadas; na verdade, as linhas SbR eram hipersensíveis a alguns dos complexos do que suas contrapartes do tipo selvagem. Os complexos à base de 3-benzil-1,3-tiazolidina-2-tiona foram 2 a 5 vezes mais ativos que seus precursores de ouro no SbR de L. chagasi, destacando a importância dos ligantes para a atividade antileishmania diferencial. Complexos derivados de trietilfosfina aumentaram a produção de ROS, pelo menos duas vezes, após curta exposição de 2 h. Todos os complexos e seus precursores foram altamente ativos na inibição de TR com IC50 variando de 1 a 7,8 μM. Esses resultados indicam que os complexos de ouro(I) causam estresse oxidativo pela produção direta de ROS ou por prejudicar a atividade de TR e, assim, acumular ROS.

Conclusão: Nesse sentido, os complexos de ouro(I) são agentes antileishmania promissores, com relevância para o tratamento da leishmaniose causada por parasitas resistentes ao antimônio. Ensaios de eficácia in vivo estão sendo realizados.