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http://hdl.handle.net/1843/55613
Type: | Tese |
Title: | Statistical Model Checking no reposionamento de fármacos na Doença de Alzheimer |
Authors: | Herbert Rausch Fernandes |
First Advisor: | Sergio Vale Aguiar Campos |
First Co-advisor: | Antoônio Carlos Pinheiro de Oliveira |
First Referee: | Thiago Verano Braga |
Second Referee: | Rafael Pinto Vieira |
Third Referee: | Rodrigo Richard Gomes |
metadata.dc.contributor.referee4: | Natália Pessoa Rocha |
Abstract: | A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência, caracterizada pela perda gradual de memória e cognição dos pacientes. Mesmo com os avanços nas pesquisas sobre essa enfermidade, ainda não existe medicamento capaz de curá-la ou preveni-la. Assim, a descoberta de um tratamento eficaz é de vital importância, e uma abordagem que pode contribuir para esse fim, reduzindo o tempo e os custos de novas descobertas, é o reposicionamento de fármacos e técnicas in silico. Nesse sentido, Statistical Model Checking, uma técnica de verificação formal, pode ajudar a analisar as interações entre proteínas e drogas e testar estratégias farmacológicas a um custo menor do que os experimentos de laboratório. Nesta pesquisa, então, desenvolvemos um modelo formal estocástico que permite testar diferentes drogas, ou combinações de drogas, que têm como alvo a via PI3K/mTOR e avaliar o efeito sobre Tau e amiloide beta, que são duas proteínas que influenciam na evolução da doença de Alzheimer. Neste trabalho analisamos o efeito da rapamicina, LY294002, e da BEZ235 nessas proteínas. Os resultados mostra que a rapamicina tem o potencial de retardar um dos processos biológicos que causam a morte neuronal; identificamos também a melhor dose de rapamicina para obter tais resultados. No entanto, as análises indicam que a LY294002 e a NVP-BEZ235 podem aumentar a fosforilação de Tau em todos os cenários testados. Tais resultados são indícios de um possível efeito colateral de candidatos a fármacos que inibem PI3K e precisam ser investigados em modelos in vivo. Além disso, mostramos que a rapamicina não reduziu esse efeito colateral quando administrada em conjunto com a LY294002. A metodologia proposta mostrou que a verificação formal de modelos pode ser aplicada ao estudo de biologia de sistemas, uma vez que é capaz de verificar propriedades de forma eficiente. Nosso modelo está pronto para ser usado para testar outras drogas que visam às variáveis da via e os efeitos causados por elas. Pode ser considerado uma ferramenta poderosa para traçar estratégias farmacológicas reduzindo tempo e custo no desenvolvimento de experimento gerando novos insights. |
Abstract: | Alzheimer’s disease is the most common form of dementia characterized by the gradual loss of memory and cognition of patients. There is no drug capable of curing or preventing the disease, being the discovery of an efficient treatment for the disease is of vital importance. An approach that can contribute to this purpose of reducing time and costs of new discoveries is drug repositioning and in silico techniques. Statistical Model Checking, a formal verification technique can aid in analyzing protein and drugs interactions and test pharmacological strategies, contributing for drug discovery and repurposing. In this work, we present a stochastic formal model that allows us to test different drugs, or combination of drugs, that target the PI3K/AKT/mTOR pathway and to evaluate the effect on tau protein and amyloid-beta peptide, which are two important components that contribute to the progression of Alzheimer’s disease. We have analyzed the effect of rapamycin, LY294002, and NVP-BEZ235 on those proteins. Our results have shown that rapamycin has the potential to slow down one of the biological processes that causes neuronal death. Moreover, we have identified the ideal dose of rapamycin to obtain such results. However, our findings have unveiled that LY294002 and NVP-BEZ235 can increase tau phosphorylation in all scenarios tested. This is an indication of a possible side effect of drug candidates that inhibit PI3K and need to be investigated in in vivo models. Besides that, we have shown rapamycin has not reduced this side-effect when administered together with LY294002. The methodology proposed has been able to model both the disease and drug interactions. We have analyzed three drugs and our model is flexible to test other drugs and pharmacological strategies and efficient to analyze the properties of the model generating new insights. |
Subject: | Bioinformática Doença de Alzheimer Reposicionamento de Medicamentos Modelagem Computacional |
language: | por |
metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Publisher Initials: | UFMG |
metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Bioinformatica |
Rights: | Acesso Aberto |
metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/55613 |
Issue Date: | 22-Dec-2012 |
Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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