Resistance against Leishmania major infection depends on microbiota-guided macrophage activation

Abstract

As células imunes inatas apresentam um duplo papel durante a leishmaniose: elas constituem a primeira linha de defesa do hospedeiro, mas também são as principais células do hospedeiro para o parasita. A resposta contra a infecção que resulta no controle do crescimento do parasita e cicatrização da lesão depende da ativação de macrófagos em um fenótipo ativado clássico. Relatamos um papel essencial para a microbiota na condução da ativação de macrófagos e macrófagos derivados de monócitos em direção a um fenótipo de resistência contra a infecção por Leishmania major em camundongos. Camundongos germ-free e disbióticos apresentaram maior número de células inatas mieloides nas lesões e maior número de células infectadas, principalmente residentes dérmicas e macrófagos inflamatórios. Apesar de desenvolver uma resposta imune Th1 caracterizada pelos mesmos níveis de produção de IFN-γ que os camundongos convencionais, os camundongos germ-free apresentaram número reduzido de macrófagos iNOS+ no pico da infecção. A ausência ou distúrbio da microbiota do hospedeiro prejudicou a capacidade do macrófago derivado da medula óssea de ser ativado para matar Leishmania in vitro, mesmo quando estimulado por citocinas Th1. Essas células apresentaram expressão reduzida de mRNA de inos e produção diminuída de moléculas microbicidas, como ROS, enquanto apresentavam um estado de ativação permissiva, caracterizado por expressão aumentada de mRNA de arginase I e il-10 e maior atividade de arginase. A colonização de camundongos germ-free com microbiota completa de camundongos convencionais resgatou sua capacidade de controlar a infecção. Este estudo demonstra o papel essencial da microbiota do hospedeiro na resposta imune inata contra a infecção por L. major, conduzindo os macrófagos do hospedeiro a um fenótipo de resistência.