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http://hdl.handle.net/1843/76154
Type: | Dissertação |
Title: | Avaliação do efeito antinociceptivo periférico do sulfato de magnésio em camundongos |
Authors: | Loyara Rocha Miranda Teixeira |
First Advisor: | Igor Dimitri Gama Duarte |
Abstract: | O magnésio tem inúmeras funções biológicas fundamentais e suas aplicações têm despertado um crescente interesse na medicina. Dentre essas, sua ação analgésica tem sido demonstrada em modelos de dor crônica e aguda, tanto em animais, quanto em estudos clínicos. Entretanto, os mecanismos pelos quais atua são pouco elucidados. O objetivo desse estudo é testar o efeito e os mecanismos antinociceptivos da injeção intraplantar de sulfato de magnésio em modelo de hiperalgesia mecânica com compressão da pata, aplicado no aparelho algesimétrico, em camundongos swiss machos. Em nosso trabalho, a hiperalgesia periférica foi induzida pela injeção intraplantar de prostaglandina E2 (PGE2: 2 µg/pata), do inonóforo de cálcio, calcimicina (A23187: 20 µg/pata) e do agonista de receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA: 12 µg/pata). O sulfato de magnésio foi testado com a injeção i.pl. das doses de 20, 40, 80 e 160 µg/pata, tendo sido observada antinocicepção dose-dependente. A ação antinociceptiva periférica máxima, sem efeito sistêmico, foi observada com a dose de 80 µg/pata, em patas com hiperalgesia induzida pela injeção de PGE2, em comparação a injeção de veículo (NaCl 0,9%). A dose de 40 µg/pata induziu a antinocicepção parcial e a dose de 160 µg/pata provocou efeito sistêmico. Inicialmente, testamos se há participação da via NO/GMPc/K+ATP nesse processo. A analgesia induzida pela dose de 80 µg/pata de MgSO4 foi revertida com a injeção i.pl. de antagonista de NOS não seletivo (L-NOArg: 12, 18 e 24 µg/pata), de antagonista seletivo de NOSn (L-NPA: 12, 18 e 24 µg/pata) e de inibidor da guanilato ciclase solúvel (ODQ: 25, 50 e 100 µg/pata) de maneira dose-dependente e não o foi, pelos antagonistas de NOSe (L NIO: 24 µg/pata) e NOSi (L-NIL: 24 µg/pata). O inibidor da fosfodiesterase específicade GMPc (Zaprinast: 50 µg/pata) aumentou o efeito antinociceptivo da dose intermediária de MgSO4 (40 µg/pata). O bloqueador de canais para K+ sensíveis a ATP (Glibenclamida: 20, 40 e 80 µg/pata) também reverteu, de maneira dose dependente, a analgesia induzida pelo MgSO4 na dose de 80 µg/pata, o que não ocorreu com os bloqueadores de canais para K+ dependentes de voltagem (Tetraetilamônio: 30 µg/pata), sensíveis a cálcio de baixa e de alta condutância (Paxilina: 20 µg/pata e Dequalínio: 50 µg/pata, respectivamente). O antagonista inespecífico de receptores opioides (naloxona: 50 µg/pata) e os antagonistas de receptores canabinoides CB1 (AM 251: 160 µg/pata) e CB2 (AM630: 100 µg/pata) não reverteram o efeito analgésico do MgSO4. O efeito antinociceptivo também foi detectado em relação aos estímulos hiperalgésicos da calcimicina e do NMDA, sendo revertido com a injeção i.pl. de MgSO4 na dose de 80 µg/pata. Nossos resultados demonstram que o MgSO4 atua como agente antinociceptivo periférico no modelo de dor inflamatória induzido pela injeção de PGE2, por ativação da via NO/GMPc/K+ATP. De forma similar, o sulfato de magnésio também reverte a hiperalgesia induzida pela calcimicina e pelo NMDA, sugerindo antagonismo de cálcio e de glutamato em receptores NMDA como mecanismos associados de ação analgésica. |
Abstract: | Magnesium plays a fundamental role in many biological functions, and thus there is increasing interest in clinical medicine. In addition, the analgesic functions have been shown in models of acute and chronic pain, as well as in animals and clinical practice. However, mechanisms of action remain unknown. The aim of this study is to verify effect and antinociceptive mechanisms of magnesium sulphate administered locally into the hindpaw. The male swiss mice paw pressure test was used, according described by Randall & Sellito. In our experiments, hyperalgesia was induced by subcutaneous injection of prostaglandin E2 (PGE2: 2 μg/paw), calcium ionophore, calcimycin (A23187: 20 µg/paw) and agonist of N-methyl-D-aspartate glutamate receptor (NMDA: 12 µg/paw) into the plantar surface of the hindpaw. Magnesium sulphate injected into the right hind paw (20, 40, 80 e 160 µg/paw) induced antinociceptive effect in a dose-dependent manner. The dose of 80 µg per paw was able to reverse the hyperalgesia induced by PGE2 almost completely without systemic effects, in comparison to vehicle (NaCl 0,9%). However, a dose of 40 µg per paw induced partial antinoception, as a dose of 160 µg per paw produced antinociception in the opposite paw. We have tested whether the NO/cGMP/K+ATP pathway plays an important role in this process. The antinociceptive effect of MgSO4 (80 µg/paw) was antagonized by the non-selective NOS inhibitor (L-NOArg: 12, 18 and 24 µg/paw), the selective neuronal NOS inhibitor (L-NPA: 12, 18, and 24 µg/paw) and the soluble guanylyl cyclase inhibitor (ODQ: 25, 50, and 100 µg/paw) in a dose dependent manner. Endothelial (eNOS) and inducible (iNOS) selective NOS inhibitors (L-NIO: 24 g/paw and L-NIL: 24 µg/paw, respectively) were not able to block the antinociceptive effect. The cGMP-phosphodiesterase inhibitor (zaprinast:50 µg/paw) enhanced the antinociceptive effects of low-dose MgSO4 (40 µg/paw). The K+ATP specific blocker (glibenclamide: 20, 40 and 80 µg/paw) antagonized magnesium sulphate-induced peripheral antinociception (80 µg/paw) in a dose dependent manner. In another experiment, the nonselective voltage-dependent K+ channel blocker (tetraethylammonium: 30 µg/paw) and small and large conductance blockers of Ca2+-activated K+ channels (dequalinium: 50 µg/paw and paxilline: 20 µg/paw, respectively) were ineffective at blocking the effect of a local MgSO4 injection. The non-selective opioids receptors antagonist (naloxone: 50 g/paw), as well as the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist (AM251: 160g/paw) and the CB2-selective cannabinoid receptor antagonist (AM630: 100 g/paw), did not reverse the analgesic effects of magnesium sulphate. The hyperalgesia induced by calcimycin and NMDA was also reversed by MgSO4 80µg/paw. Our results suggest that magnesium sulphate induce peripheral antinociceptive effects in the PGE2 induced inflammatory pain model by the NO/cGMP/K+ATP pathway activation. At the same way, MgSO4 also reverse the hyperalgesia induced by calcimycin and NMDA, suggesting calcium and glutamate NMDA receptor antagonism might be additional analgesic mechanisms. |
Subject: | Fisiologia Magnésio Antinocicepção Hiperalgesia Receptores NMDA Dor inflamatória |
language: | por |
metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Publisher Initials: | UFMG |
metadata.dc.publisher.department: | ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS |
metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia |
Rights: | Acesso Aberto |
metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/76154 |
Issue Date: | 4-Apr-2019 |
Appears in Collections: | Dissertações de Mestrado |
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