Plasmin and plasminogen prevent sepsis severity by reducing neutrophil extracellular traps and systemic inflammation

Abstract

Sepse é uma síndrome letal caracterizada por inflamação sistêmica e coagulação anormal. Apesar dos avanços terapêuticos, a mortalidade por sepse continua substancialmente alta. Aqui, investigamos o papel do sistema plasminogênio/plasmina (Plg/Pla) durante a sepse. Os níveis plasmáticos de Plg foram significativamente menores em camundongos submetidos à sepse grave em comparação com a não grave, enquanto os níveis sistêmicos de IL-6, um marcador da gravidade da sepse, foram maiores na sepse grave. Os níveis de Plg correlacionaram-se negativamente com IL-6 em camundongos sépticos e pacientes, enquanto os níveis do inibidor do ativador do plasminogênio-1 correlacionaram-se positivamente com IL-6. A deficiência de Plg torna os camundongos suscetíveis à sepse não grave induzida por ligadura e punção cecal (CLP), resultando em maior número de neutrófilos e macrófagos M1, deposição de fibrina(ogênio) hepática, menor eferocitose e aumento da liberação de IL-6 e armadilha extracelular de neutrófilos (NET) associada a danos em órgãos. Por outro lado, características inflamatórias, fibrina(ogênio) e danos aos órgãos foram substancialmente reduzidos, e a eferocitose foi aumentada pelo Pla exógeno administrado durante a endotoxemia induzida por CLP e LPS. Plg ou Pla protegeram os camundongos da letalidade induzida por sepse e aumentaram o efeito protetor dos antibióticos. Mecanicamente, a proteção fornecida por Plg/Pla foi associada à regulação da liberação de NET, exigindo atividade de protease Pla e sítios de ligação de lisina. Plg/Pla são importantes agentes protetores do hospedeiro durante a sepse, controlando a inflamação local e sistêmica e danos colaterais aos órgãos.