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Tipo:	Tese de Doutorado
Título:	Determinação da participação do transportador vesicular de acetilcolina em funções cognitivas através do uso de camundongos geneticamente modificados
Autor(es):	Braulio Marcone de Castro
Primeiro Orientador:	Marco Antonio Maximo Prado
Primeiro Coorientador:	Vania Ferreira Prado
Primeiro membro da banca :	Marcus Vinicius Gomez
Segundo membro da banca:	Roberto Paes de Carvalho
Terceiro membro da banca:	Paulo Caramelli
Resumo:	A liberação do neurotransmissor acetilcolina (ACh) depende de sua estocagem em vesículas sinápticas, um passo controlado pela atividade do transportador vesicular de ACh (VAChT). A neurotransmissão mediada por ACh possui um importante papel em diferentes funções cognitivas, como memória, aprendizado e atenção. Por outro lado, disfunções do sistema colinérgico estão presentes em doenças que apresentam o comprometimento de funções cognitivas, como Doença de Alzheimer e Doença de Huntington. Interessados em determinar a importância do VAChT para funções fisiológicas do sistema colinérgico, nosso grupo desenvolveu, através de técnicas de recombinação homóloga, camundongos com diferentes níveis de redução na expressão do VAChT. Ao gerarmos e caracterizarmos camundongos nocaute para o VAChT, demonstramos a importância do transportador para a viabilidade dos animais e para o desenvolvimento normal do sistema neuromuscular. Entretanto, camundongos com a ausência do VAChT, devido à mortalidade precoce, são inviáveis para a realização de experimentos comportamentais. Passamos então a utilizar camundongos com redução na expressão do transportador (Kock-dowm), capazes de atingir a vida adulta e com desenvolvimento similar aos camundongos selvagens. Camundongos Knock-down heterozigoto (VAChT KDHET) e homozigoto (VAChT KDHOM) para o VAChT apresentam redução de 45% e 65% na expressão do VAChT, respectivamente. Realizamos experimentos capazes de avaliar diferentes formas de memória e aprendizado. Demonstramos que a redução na expressão do VAChT, e consequentemente na liberação de ACh, é capaz de prejudicar a memória social, sendo tal prejuízo revertido pela elevação farmacológica do tônus colinérgico. A redução na expressão do VAChT também trouxe prejuízos sobre o aprendizado não associativo, verifcado através da habituação ao campo aberto. Experimentos utilizando cocaína, uma droga capaz de inibir a recaptação de dopamina, sugerem que o déficit observado na habituação ao campo aberto pode envolver disfunções no balanço entre o sistema colinérgico e dopaminérgico. O aprendizado de tarefas procedurais, avaliado através do uso do cilindro giratório, mostrou-se mais lento em camundongos com redução da expressão do VAChT. Dessa forma, demonstramos que a liberação de ACh mediada pelo VAChT é essencial para a sobrevivência, além disso a deficiência de liberação de acetilcolina pelo transportador compromete o desenvolvimento normal da junção neuromuscular em camundongos. Com o uso de camundongos Knockdown, demonstramos que a atividade do VAChT é capaz de limitar a capacidade de formação de distintas formas de memória, com consequências sobre o aprendizado, de forma similar ao encontrado em determinadas doenças humanas
Assunto:	Colinérgicos Acetilcolina Memória Proteínas vesiculares de transporte de acetilcolina Epidemiologia experimental Neurotransmissores Vesículas sinápticas
Idioma:	Português
Editor:	Universidade Federal de Minas Gerais
Sigla da Instituição:	UFMG
Tipo de Acesso:	Acesso Aberto
URI:	http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8RAHVJ
Data do documento:	29-Jun-2009
Aparece nas coleções:	Teses de Doutorado

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