Screening the Pathogen Box to Discover and Characterize New Cruzain and TbrCatL Inhibitors
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Triagem da caixa de patógenos para descobrir e caracterizar novos inibidores de Cruzain e TbrCatL
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Resumo
Chagas disease and Human African Trypanosomiasis, caused by Trypanosoma cruzi and
T. brucei, respectively, pose relevant health challenges throughout the world, placing 65 to 70 million
people at risk each. Given the limited efficacy and severe side effects associated with current
chemotherapy, new drugs are urgently needed for both diseases. Here, we report the screening of the
Pathogen Box collection against cruzain and TbrCatL, validated targets for Chagas disease and Human
African Trypanosomiasis, respectively. Enzymatic assays were applied to screen 400 compounds,
validate hits, determine IC50 values and, when possible, mechanisms of inhibition. In this case,
12 initial hits were obtained and ten were prioritized for follow-up. IC50 values were obtained for
six of them (hit rate = 1.5%) and ranged from 0.46 ± 0.03 to 27 ± 3 µM. MMV687246 was found to
be a mixed inhibitor of cruzain (Ki = 57 ± 6 µM) while MMV688179 was found to be a competitive
inhibitor of cruzain with a nanomolar potency (Ki = 165 ± 63 nM). A putative binding mode for
MMV688179 was obtained by docking. The six hits discovered against cruzain and TbrCatL are of
great interest for further optimization by the medicinal chemistry community
Abstract
A doença de Chagas e a tripanossomíase africana humana, causadas por Trypanosoma cruzi e
T. brucei, respectivamente, representam desafios de saúde relevantes em todo o mundo, colocando 65 a 70 milhões
de pessoas em risco cada. Dada a eficácia limitada e os efeitos colaterais graves associados à quimioterapia atual, novos medicamentos são urgentemente necessários para ambas as doenças. Aqui, relatamos a triagem da coleção
Pathogen Box contra cruzaína e TbrCatL, alvos validados para a doença de Chagas e a tripanossomíase africana humana, respectivamente. Ensaios enzimáticos foram aplicados para rastrear 400 compostos,
validar acertos, determinar valores de IC50 e, quando possível, mecanismos de inibição. Neste caso,
12 acertos iniciais foram obtidos e dez foram priorizados para acompanhamento. Os valores de IC50 foram obtidos para
seis deles (taxa de acerto = 1,5%) e variaram de 0,46 ± 0,03 a 27 ± 3 µM. MMV687246 foi considerado
um inibidor misto de cruzaína (Ki = 57 ± 6 µM), enquanto MMV688179 foi considerado um inibidor
competitivo de cruzaína com uma potência nanomolar (Ki = 165 ± 63 nM). Um modo de ligação putativo para
MMV688179 foi obtido por docking. Os seis hits descobertos contra cruzaína e TbrCatL são de
grande interesse para otimização posterior pela comunidade de química medicinal
Assunto
Doença de Chagas, Transmissão de Doença Infecciosa, Descoberta de Drogas
Palavras-chave
Chagas Disease, Disease Transmission, Infectious, Drug Discovery
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https://mdpi.com/2076-0817/12/2/251