Screening the Pathogen Box to Discover and Characterize New Cruzain and TbrCatL Inhibitors

Abstract

A doença de Chagas e a tripanossomíase africana humana, causadas por Trypanosoma cruzi e T. brucei, respectivamente, representam desafios de saúde relevantes em todo o mundo, colocando 65 a 70 milhões de pessoas em risco cada. Dada a eficácia limitada e os efeitos colaterais graves associados à quimioterapia atual, novos medicamentos são urgentemente necessários para ambas as doenças. Aqui, relatamos a triagem da coleção Pathogen Box contra cruzaína e TbrCatL, alvos validados para a doença de Chagas e a tripanossomíase africana humana, respectivamente. Ensaios enzimáticos foram aplicados para rastrear 400 compostos, validar acertos, determinar valores de IC50 e, quando possível, mecanismos de inibição. Neste caso, 12 acertos iniciais foram obtidos e dez foram priorizados para acompanhamento. Os valores de IC50 foram obtidos para seis deles (taxa de acerto = 1,5%) e variaram de 0,46 ± 0,03 a 27 ± 3 µM. MMV687246 foi considerado um inibidor misto de cruzaína (Ki = 57 ± 6 µM), enquanto MMV688179 foi considerado um inibidor competitivo de cruzaína com uma potência nanomolar (Ki = 165 ± 63 nM). Um modo de ligação putativo para MMV688179 foi obtido por docking. Os seis hits descobertos contra cruzaína e TbrCatL são de grande interesse para otimização posterior pela comunidade de química medicinal