Different approaches to understand the role of chemokines in murine models of lung inflammation

Abstract

As doenças pulmonares representam um fardo significativo para os pacientes e para o sistema de saúde, sendo uma das principais causas de mortalidade no mundo. Em especial, a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é uma condição inflamatória pulmonar aguda e difusa, causada pelo enfraquecimento das barreiras epitelial e endotelial, o que leva ao acúmulo de líquido nos alvéolos e compromete a troca gasosa adequada. A pneumonia, por sua vez, é uma infecção dos alvéolos e do tecido pulmonar, podendo ser causada por diferentes agentes, como Staphylococcus aureus e o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2). O recrutamento maciço de leucócitos para o tecido pulmonar e os alvéolos é uma característica marcante da SDRA e é necessário para lidar adequadamente com a lesão pulmonar, embora esteja associado à inflamação e à progressão da doença. Neste estudo, investigamos a contribuição do sistema de quimiocinas durante a migração e ativação de leucócitos em diferentes modelos murinos de inflamação pulmonar. Usando um modelo agudo e autolimitado de inflamação pulmonar induzida por LPS, observamos um acúmulo crescente de linfócitos do meio para o final da inflamação, e muitos dos linfócitos presentes no espaço alveolar expressavam CXCR3 e CXCR6. Embora a ausência de linfócitos T e B maduros não pareça prejudicar a resolução adequada da inflamação, os pulmões de camundongos deficientes em RAG2 apresentam enriquecimento em linfócitos inatos na fase final da inflamação, os quais também podem contribuir para o controle inflamatório. Nesse mesmo modelo, observamos que CCR2 é essencial para o recrutamento de algumas populações de monócitos/macrófagos, e sua deficiência altera o perfil celular acumulado nos pulmões sem impactar significativamente a resolução da inflamação. Em camundongos deficientes em CCR2, há maior proliferação de macrófagos alveolares com perfil M2 pronunciado, sugerindo um mecanismo compensatório para a resolução da inflamação pulmonar devido à ausência de monócitos/macrófagos recrutados. Por fim, utilizamos o fragmento de quimiocina ligante de glicosaminoglicanos CXCL9(74-103) para tratar a pneumonia causada por S. aureus ou pelo betacoronavírus murino MHV-3. Em ambos os modelos, o tratamento com CXCL9(74-103) reduziu o acúmulo de neutrófilos no espaço alveolar e melhorou alguns parâmetros da disfunção pulmonar, especialmente a perda da elasticidade pulmonar. No modelo com MHV-3, o tratamento levou a um resultado bastante positivo, prevenindo inclusive a lesão pulmonar. Em conclusão, o presente estudo oferece insights valiosos sobre como o sistema de quimiocinas regula a inflamação pulmonar e sugere possíveis estratégias terapêuticas nessas condições.