Efeitos da ativação do eixo enzima conversora de angiotensina 2/angiotensina-(1-7)/receptor mas no metabolismo energético e na eletrofisiologia do coração
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
Vários estudos demonstram os efeitos benéficos da ativação do eixo enzima
conversora de angiotensina 2 (ECA2)/Angiotensina(Ang)-(1-7)/receptor Mas do
sistema renina-angiotensina nas doenças cardiovasculares. O objetivo desse
estudo foi avaliar os efeitos da ativação desse eixo no metabolismo energético e
eletrofisiologia cardíaca. Foram utilizados ratos Wistar normais ou hiperglicêmicos
tratados ou não com o ativador da ECA2 aceturato de diminazeno (DIZE; 1 mg/kg
diluído em solução salina; ~0,5 mL por animal, 1 vez por dia via gavagem durante
trinta dias), ratos transgênicos [TGR (A1-7) 3292] e seu controle Sprague-Dawley
e camundongos Mas Knockout e seu controle C57BL6. A hiperglicemia foi
induzida com estreptozotocina (60 mg/kg/iv). Após o tratamento dos ratos Wistar
normais, os parâmetros de função cardíaca após isquemia/reperfusão (I/R),
função mitocondrial e perfil eletrofisiológico dos miócitos foram avaliados. O
tratamento com o DIZE foi capaz de proteger o coração contra as lesões de I/R,
bem como das arritmias de reperfusão, protegeu a função mitocondrial após a
isquemia e aumentou a habilidade das mitocôndrias de gerar ATP, reduzindo o
vazamento de prótons sem alterar a atividade específica da citrato sintase. Além
disso, a ativação do eixo ECA2/Ang-(1-7)/Mas (tratamento com o DIZE e modelos
transgênicos) modulou os parâmetros de potencial de ação (PA), encurtando a
duração do PA a 90%, reduzindo a sensibilidade do KATP ao seu agonista
diazoxide e aumentando a sensibilidade do KATP ao seu antagonista
glibenclamida, resultando em um aumento na densidade de corrente de KATP. O
tratamento com o DIZE não alterou as correntes de cálcio do tipo L. Em ratos
hiperglicêmicos, o tratamento com o DIZE não foi capaz de normalizar a glicemia
nem o peso corporal. No entanto, o DIZE reverteu as alterações na atividade
elétrica cardíaca induzidas pela hiperglicemia na repolarização ventricular.
Especificamente, animais tratados com o DIZE apresentaram menores intervalos
QT e QTc. Além disso, o DIZE foi capaz de encurtar a duração do PA a 90%
desses animais, bem como normalizar os marcadores arrítmicos. A ativação da
ECA2 não induziu eventos arrítmicos em condições normais ou hiperglicêmicas.
Assim, esses resultados evidenciam o papel cardioprotetor da ativação do eixo
ECA2/Ang-(1-7)/Mas através da preservação a função mitocondrial e modulação
da atividade elétrica cardíaca.
Abstract
Several studies have reported many beneficial effects of the activation of the
angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)/Angiotensin(Ang)-(1-7)/Mas receptor axis
of the renin-angiotensin system in cardiovascular diseases. The aim of this study
was to evaluate the effects of the activation of this axis in the energetic metabolism
and cardiac electrical physiology. Normal and hyperglycemic Wistar rats treated or
not with the ACE2 activator diminazene aceturate (DIZE; 1 mg/kg diluted in saline;
~0.5 mL per animal, once a day by gavage for 30 days), [TGR (A1-7) 3292]
transgenic rats and their controls (Sprague-Dawley rats), and Mas Knockout (Mas-
KO) mice and their controls (C57BL6 mice) were used. Hyperglycemia was
induced by streptozotocin (60 mg/kg/iv). After the treatment of normal rats, cardiac
function parameters following ischemic/reperfusion (I/R), mitochondria function and
electrophysiological profile of myocytes were assessed. DIZE treatment was able
to protect the heart against I/R injuries and reperfusion arrhythmias, preserved the
mitochondria function after ischemia and increased the ability of mitochondria in
generating ATP, reducing proton leak without changing the specific citrate
synthase activity. Moreover, the activation of the ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis
(treatment with DIZE and transgenic models) modulated the action potential (AP)
parameters, shortening AP duration at 90%, reducing the sensibility of KATP to its
agonist diazoxide and increasing the sensibility of KATP to its antagonist
glybenclamide, resulting in an increase in the KATP density current. Treatment
with DIZE did not change L-Type Ca2+ current. In hyperglycemic rats, the treatment
with DIZE was not able to normalize neither hyperglycemia nor body weight loss.
However, DIZE reversed hyperglycemia-induced cardiac electrical changes in the
ventricular repolarization. Specifically, animals treated with DIZE showed a shorter
QT and QTc intervals. In addition, DIZE was capable to short the AP duration at
90% in these animals, as well as to normalize the arrhythmic markers. ACE2
activation did not induce arrhythmic events in normal or hyperglycemic conditions.
Thus, these results demonstrated a cardioprotective role of the activation of the
ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis by preserving mitochondrial function and modulating the
cardiac electrical activity.
Assunto
Peptidil dipeptidase A, Angiotensina II, Receptores de angiotensina, Coração
Palavras-chave
Biologia celular
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