Alterações na mucosa intestinal de camundongos NOD precedem o desenvolvimento da diabetes tipo 1
Carregando...
Data
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Resumo
Alterações na composição da microbiota intestinal têm sido associadas ao desenvolvimento de
diabetes tipo 1 (DM1), entretanto pouco se sabe sobre as alterações na homeostase intestinal
que poderiam contribuir para o desencadeamento e patogênese da doença. Neste estudo,
analisamos a indução de tolerância oral, os componentes da barreira intestinal, a microbiota
fecal e os fenótipos de células imunes em camundongos non-obese diabetic (NOD) durante a
progressão da doença em comparação com camundongos non-obese diabetic resistentant
(NOR). Camundongos NOD não desenvolveram tolerância oral e apresentaram defeitos em
vários mecanismos protetores/reguladores da mucosa intestinal, incluindo diminuição do
número de células caliciformes, diminuição da produção de muco e níveis mais baixos de IgA
secretora total ligada a bactérias, bem como um perfil alterado de linfócitos intraepiteliais (IEL).
Esses distúrbios correlacionaram-se com a translocação de bactérias para o nódulo linfático
pancreático, possivelmente contribuindo para o início do DM1. A composição da microbiota
fecal também estava alterada em camundongos NOD jovens e o aleitamento de camundongos
NOD por mães adotivas NOR corrigiu seu defeito na produção de muco, indicando um papel
da microbiota na disfunção da barreira intestinal de camundongos NOD. Além disto,
camundongos NOD apresentaram uma redução de células dendríticas CD103+ (DCs) nos
linfonodos mesentéricos (MLNs), juntamente com um aumento de células Th17 efetoras e
células linfoides inatas tipo 3 (ILC3), bem como uma diminuição de células Th2, ILC2 e células
T reguladoras (Treg) no intestino delgado. É importante ressaltar que a maioria dessas
alterações intestinais precedeu o início da insulite sugerindo que essas alterações podem estar
envolvidos nos eventos precoces que desencadeiam a doença. Distúrbios na mucosa intestinal
de camundongos NOD podem potencialmente interferir no desenvolvimento de DM1 devido à
estreita relação entre o intestino e o pâncreas. A compreensão dessas alterações precoces é
importante para o planejamento de novas estratégias terapêuticas para prevenção de DM1.
Abstract
Alterations in the composition of the intestinal microbiota have been associated with
development of type 1 diabetes (DM1), but little is known about changes in intestinal
homeostasis that contribute to development and disease pathogenesis. In this stood we analyzed
oral tolerance induction, components of the intestinal barrier, fecal microbiota and immune cell
phenotypes in non-obese diabetic (NOD) mice during disease progression compared to nonobese
diabetes resistant (NOR) mice. NOD mice failed to develop oral tolerance and had
defective protective/regulatory mechanisms in the intestinal mucosa, including decreased
numbers of goblet cells, diminished mucus production, and lower levels of total and bacteriabound
secretory IgA, as well as an altered IEL profile. These disturbances correlated with
bacteria translocation to the pancreatic lymph node possibly contributing to DM1 onset. The
composition of the fecal microbiota was altered in yang NOD mice, and cross-fostering of NOD
mice by NOR mothers corrected their defect in mucus production, indicating a role for NOD
microbiota in gut barrier dysfunction. NOD mice had a reduction of CD103+ dendritic cells
(DCs) in the MLNs, together with an increase of effector Th17 cells and ILC3, as well as a
decreased of Th2 cells, ILC2 and Treg cells in the small intestine. Importantly, most of these
gut alterations precede the onset of insulitis suggesting that these changes may be involved in
the early events that trigger the disease. Disorders in the intestinal mucosa of NOD mice can
potentially interfere with the development of DM1 due the close relationship between the gut
and the pancreas. Understanding these early alterations is important for the design of novel
therapeutic strategies for DM1 prevention.
Assunto
Bioquímica e Imunologia, Diabetes Mellitus Tipo 1, Mucosa Intestinal, Imunoglobulina A Secretora
Palavras-chave
mucosa intestinal, Diabetes tipo 1, IgA secretora, ILCs, tolerância oral