Avaliação da influência dos agroquímicos mancozeb e carbendazim na susceptibilidade de Candida glabrata, Cryptococcus gattii e Cryptococcus neoformans aos antifúngicos clínicos
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
Cryptococcus gattii, Cryptococcus neoformans e Candida glabrata são leveduras presentes no
ambiente e que já foram isoladas em diversas plantações. Por estarem presentes no solo, esses
fungos estão sujeitos à ação de agroquímicos que podem exercer uma pressão seletiva nestes
fungos, induzindo resistência. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a influência dos
agroquímicos mancozeb e carbendazim na susceptibilidade a antifúngicos clínicos e em fatores de
virulência de linhagens de C. gattii¸ C. neoformans e C. glabrata. Para avaliar a influência dos
agroquímicos nas linhagens selecionadas, as mesmas foram expostas a concentrações crescentes
dos antifúngicos agrícolas até que cessasse o crescimento, em um processo aqui denominado de
adaptação. O teste foi feito a 30°C e 35°C. As linhagens adaptadas a 30°C foram capazes de tolerar
maiores concentrações do agroquímico, mostrando que a temperatura é um fator importante nesse
processo. Após a etapa de adaptação, foi avaliada a concentração inibitória mínima para
antifúngicos clínicos dessas linhagens expostas ao agroquímico (adaptadas) comparando com
linhagens não expostas (não adaptadas). Em algumas linhagens adaptadas, foi observada a redução
da susceptibilidade ao fluconazol e/ou a 5-flucitosina, mostrando que houve resistência cruzada
entre os agroquímicos e os antifúngicos clínicos. Algumas linhagens permaneceram resistentes ao
FCZ e/ou a 5-FC mesmo após passagens sucessivas em meio livre de agroquímico indicando uma
resistência cruzada permanente e outras retornaram à susceptibilidade inicial após cessada e
exposição ao agroquímico indicando que houve resistência cruzada transitória. Mancozeb e
carbendazim também alteraram a morfologia de linhagens de Cryptococcus, com redução do
tamanho de cápsula e a linhagem de C. gattii R265 adaptada ao carbendazim formou pseudo-hifas.
Ao avaliar a influência dos agroquímicos na formação de biofilme, foi observado que apenas as
linhagens de C. glabrata sofreram alteração na capacidade de formar biofilme. Esses resultados
corroboram com a ideia de que o uso de agroquímicos pode afetar de forma significativa patógenos
humanos presentes no ambiente, afetando sua resistência a antifúngicos utilizados na prática
clínica. Essa interconectividade entre a saúde humana e o meio ambiente respalda a necessidade
de uma abordagem “One Health” no combate à crescente resistência antifúngica observada nos
últimos anos.
Abstract
Cryptococcus gattii, Cryptococcus neoformans and Candida glabrata are yeasts that occur in the
environment and have already been isolated from various plantations. As they occur in the soil,
these fungi are exposed to agrochemicals, which can exert selection pressure on these fungi and
induce resistance. In this context, the aim of this work was to evaluate the influence of the
agrochemicals mancozeb and carbendazim on the susceptibility to clinical antifungals and
virulence factors of strains of C. gattii¸ C. neoformans and C. glabrata. To evaluate the impact of
the agrochemicals on the selected strains, they were exposed to increasing concentrations of the
agricultural antifungal agents until growth ceased, a process referred to here as adaptation. The test
was carried out at 30°C and 35°C. The strains adapted to 30°C were able to tolerate higher
concentrations of the agrochemical, showing that temperature is an important factor in this process.
After the adaptation phase, the minimum inhibitory concentration for clinical antifungals of these
strains exposed to the agrochemical (adapted) was evaluated in comparison to non-exposed strains
(non-adapted). Reduced susceptibility to fluconazole and/or 5-flucytosine was observed in some
adapted strains, indicating that there is cross-resistance between agrochemicals and clinical
antifungals. Some strains remained resistant to FCZ and/or 5-FC after successive passages in
agrochemical-free medium, indicating permanent cross-resistance, while others returned to their
original susceptibility after cessation of exposure to the agrochemical, indicating transient cross-
resistance. Mancozeb and carbendazim also altered the morphology of Cryptococcus strains, with
a reduction in capsule size and the carbendazim-adapted strain C. gattii R265 forming
pseudohyphae. When evaluating the effect of agrochemicals on biofilm formation, it was found
that only the C. glabrata strains suffered changes in their ability to form biofilms. These results
support the idea that the use of agrochemicals can significantly affect human pathogens present in
the environment and impair their resistance to antifungal agents used in clinical practice. This
interrelationship between human health and the environment underlines the need for a “One
Health” approach to combat the increasing resistance to fungi observed in recent years.
Assunto
Microbiologia, Agroquímicos, Farmacorresistência Fúngica Múltipla, Saúde Única
Palavras-chave
Agroquímicos, Resistência cruzada, One health