Caracterização da ação antitumoral do extrato do fungo Trichoderma asperelloides
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Characterization of the antitumor action of the extract of the fungus Trichoderma asperelloides
Primeiro orientador
Membros da banca
Luciana Maria Silva
Thaise Gonçalves de Araújo
Claúdia do Ó Pessoa
Claudiana Lameu
Thaise Gonçalves de Araújo
Claúdia do Ó Pessoa
Claudiana Lameu
Resumo
O câncer é uma doença multifatorial que constitui uma das principais causas de mortalidade
global. No tratamento, são comuns desafios como a falta de resposta, o desenvolvimento de
resistência, ocorrência de recidivas e de efeitos adversos. A descoberta de novas substâncias
antitumorais para alternativas terapêuticas é essencial para melhorar a eficácia e
especificidade, superar resistências e permitir uma abordagem mais personalizada.
Compostos ativos com propriedades farmacológicas têm sido extraídos com êxito de fontes
naturais, incluindo plantas e microrganismos. O objetivo deste trabalho é avaliar o efeito
citotóxico do extrato bruto etanólico do fungo T. asperelloides (ExtTa) sobre linhagens
celulares tumorais e sua interação com quimioterápicos. Nos ensaios de citotoxidade pelo
método MTT, foi observado que o ExtTa reduziu significativamente a viabilidade celular de
linhagens humanas de glioblastoma (T98G), carcinoma de mama (MDA-MB-231) e de
pulmão (A549), câncer colorretal (HCT116 e WiDr), osteossarcoma (Saos-2), melanoma
(LB373) e fibrossarcoma (HT1080). Também foi observada citotoxicidade para as linhagens
murinas 4T1 e SaI/N de adenocarcinoma de mama e fibrossarcoma, respectivamente.
Embora o ExtTa tenha apresentado citotoxicidade para as células não tumorais humanas de
fibroblasto (GM637) e rim (HEK-293T), e para os fibroblastos murinos NIH/373 e L929, a
concentração inibitória de 50% das células (IC50) para as células tumorais foi menor do que
as observadas para as células não tumorais. Nos ensaios de triagem, a maior eficácia e
seletividade do ExtTa foi encontrada contra as células de glioblastoma T98G e de câncer
colorretal HCT116. O ExtTa é aproximadamente quatro vezes mais citotóxico para as essas
células tumorais em relação às linhagens não tumorais. Além disso, quando comparado o
índice de seletividade (IS) da doxorrubicina (DOX) com o do ExtTa, observou-se que o
ExtTa foi mais seletivo que a DOX para todas as linhagens cancerígenas testadas. Foi feita
a avaliação da combinação do tratamento do ExtTa com a DOX e com o quimioterápico 5-
FU, e os resultados obtidos mostraram um possível potencial do ExtTa como adjuvante
desses fármacos, atuando de forma sinérgica e permitindo a redução de dose nas linhagens
de osteossarcoma Saos-2 e de câncer colorretal HCT116. A ação do ExtTa induz aumento
da expressão gênica dos genes BCL-2 e MAPK1, e promove parada do ciclo celular na fase
G0-G1. Em conjunto, os dados revelam para existência de compostos bioativos com efeitos
citotóxicos no ExtTa com potencial para o desenvolvimento de novos agentes anticâncer.
Abstract
Cancer is a multifactorial disease that represents one of the main causes of global morbidity
and mortality. Lack of response, development of resistance, occurrence of relapses, and
adverse effects are frequent problems in the treatment that need to be overcome. The
discovery of new antitumor substances for therapeutic alternatives is essential to improve
efficacy and specificity, overcome resistance, and allow a more personalized approach.
Plants and microorganisms are natural sources of active substances with pharmacological
properties. This work aims to evaluate the cytotoxic effect of the crude ethanolic extract of
the fungus T. asperelloides (ExtTa) on tumor cell lines and its interaction with chemotherapy
drugs. It was observed, by MTT cytotoxicity assay, that ExtTa significantly reduced cell
viability in human glioblastoma (T98G), breast cancer (MDA-MB-231), and lung cancer
(A549) cell lines, and colorectal carcinoma (HCT116 and WiDr), osteosarcoma (Saos-2),
melanoma (LB373) and fibrosarcoma (HT1080). Cytotoxicity was also observed for the 4T1
and SaI/N murine lines of breast adenocarcinoma and fibrosarcoma, respectively. The
selectivity index (SI) of the ExtTa is greater to tumor cells is greater than to non-cancer
human fibroblast (GM637) and kidney (HEK-293T) cells, and to murine NIH/373 and L929
fibroblasts, the 50% cell inhibitory concentration (IC50) for cells tumor cells was lower than
those observed for non-cancer cells. The greatest cytotoxicity and selectivity of ExtTa was
found against T98G and HCT116 colorectal glioblastoma cell lines. ExtTa is approximately
four times more cytotoxic to these tumor cells than to non-cancer cell lines. Furthermore,
when comparing the selectivity index (SI) of doxorubicin (DOX) with that of ExtTa, it was
observed that ExtTa was more selective than DOX for all tested cancer lines. The
combination of ExtTa treatment with DOX and the 5-Fluorouracil (5-FU) chemotherapy was
evaluated. The results showed a potential use for the ExtTa as an adjuvant for these drugs,
acting synergistically and allowing dose reduction in osteosarcoma lines Saos-2 and
colorectal carcinoma HCT116. The treatment with the ExtTa upmodulated BCL-2 and
MAPK1gene expression and promoted cell cycle arrest in the G0-G1 phase. Taken together,
our data reveal the existence of bioactive compounds with cytotoxic effects in ExtTa with
potential for developing novel anticancer agents.
Assunto
Genética, Trichoderma, Anticarcinógenos, Citotoxinas
Palavras-chave
Trichoderma asperelloides, anticâncer, citotoxicidade, sinergismo
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