Ações da Angiotensina (1-7) em ratas com ovário policístico induzido por valerato de estradiol
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Virgínia Mara Pereira
Fernando Marcos dos Reis
Fernando Marcos dos Reis
Resumo
A Síndrome do Ovário Policístico (SOP) é uma condição endócrina
multifatorial com prevalência mundial de 6-10%. Os principais sintomas são ciclos
anovulatórios, infertilidade, irregularidade menstrual e hiperandrogenismo.
Angiotensina 1-7 (Ang (1-7)) é o principal produto da Enzima Conversora de
Angiotensina tipo 2 (ACE2). ACE2, Ang-(1-7) e receptor Mas estão presentes em
ovários e estão envolvidos no processo ovulatório e esteroidogênese. Ovários de
ratas com SOP induzida por Valerato de Estradiol (VE) apresentaram concentrações
menores de Ang-(1-7) e Mas em comparação com os de ratas Controle. Nossa
hipótese foi que o tratamento com Ang-(1-7) exógena poderia reduzir os sinais do
modelo de SOP. Para isso, avaliamos a ação da Ang (1-7) em ratas com SOP
induzida por VE.
Ratas Wistar fêmeas (Rattus novergicus) de 8 semanas de idade, com ciclo
estral regular foram divididas em dois grupos: Controle, que receberam 0,2 mL de
óleo de milho (veículo) e; SOP, que foram tratadas injeção intramuscular de 2 mg de
VE diluído em 0,2 mL do veículo. Depois de 60 dias, cada grupo foi dividido em dois
sub-grupos: um tratado com 30ug/Kg de Ang (1-7) incluída em ciclodextrina e outro
tratado com 30ug/Kg de ciclodextrina, ambos diluídos em 0,5 mL de água,
administrados por gavagem uma vez por dia, durante 15 dias. O ciclo estral foi
acompanhado por lavados vaginais. Após o tratamento, os animais foram
eutanasiados em estro por guilhotina após leve sedação com isoflurano. Ovários,
úteros, adeno-hipófise, sangue e soro foram coletados para histologia, ELISA, PCR
e Western blot. O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética para Uso
de Animais (CEUA) da UFMG de acordo com as diretrizes do CONCEA, protocolo
134/2022.
O grupo SOP apresentou irregularidade de ciclos estrais. O tratamento oral
com a Ang-(1-7) restaurou a ciclicidade. . O tratamento com Ang (1-7) também
reduziu o número de cistos por ovário observado no grupo PCOS. Foi observada
redução de Corpos Lúteos no grupo PCOS, mas o efeito não foi alterado pelo
tratamento com Ang (1-7). Não foram observadas diferenças entre grupos em
folículos saudáveis nem nos pesos de ovário e útero.
O grupo SOP apresentou menor expressão de Hsd3b, que foi revertida pelo
tratamento com Ang (1-7). A expressão do gene Star foi mais alta nos ovários do
grupo PCOS + Ang (1-7) comparado com o grupo PCOS + Ciclodextrina. Não foram
observadas diferenças estatísticas entre os grupos para a expressão dos genes
Cyp19a1 e Mas. A expressão da Ace2, aumentada no grupo PCOS, foi revertida
pelo tratamento com Ang (1-7).
Na adenohipófise, não foram observadas diferenças entre os grupos para os
transcritos dos genes Lhb e Fshb. A subunidade beta do LH (LHB), determinada por
Western blot, foi reduzida no grupo SOP e o efeito não foi revertido pela Ang(1-7).
As concentrações circulantes de LH (sangue) ou séricas de testosterona, estradiol e
progesterona não foram diferentes entre os grupos.
Em resumo, o tratamento com Ang (1-7) reverteu algumas características
ovarianas importantes observadas no modelo de SOP induzida por VE. A Ang(1-7)
mostrou-se uma substância de interesse farmacológico para o tratamento da SOP.
Mais estudos são necessários para melhor esclarecer os mecanismos envolvidos na
sua ação.
Abstract
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a multifactorial endocrine condition,
with a worldwide prevalence of 6 - 10%. The main findings are anovulatory cycles,
infertility, menstrual irregularity and hyperandrogenism.
Angiotensin 1-7 (Ang (1-7)) is the main product of the angiotensin-converting
enzyme 2 (ACE2). ACE2, Ang-(1-7) and Mas receptor are present in the ovaries and
are involved in the ovulatory process and steroidogenesis. Rat ovaries of a PCOS
model induced by estradiol valerate (EV) showed reduced levels of Ang (1-7) and
Mas. We hypothesized that Ang (1-7) treatment could reduce the features observed
in the PCOS model. Thus, we evaluated the action of Ang (1-7) in rats with PCOS
induced by EV.
Eight-week-old female Wistar rats (Rattus novergicus) with regular estrous
cycles were divided into two groups: Control (animals treated with 0.2 mL of corn oil
(vehicle) and PCOS, rats treated with 2 mg of intramuscular EV diluted in 0.2 mL of
vehicle. After 60 days, each group was divided into two subgroups, one treated with
30 μg/kg of Ang (1-7) and the other with 30 μg/kg of cyclodextrin, diluted in 0.5 ml of
water, administered by gavage once a day, during 15 days. Estrous cycle was
assessed by vaginal lavage. After treatment, the animals were euthanized in estrus
by guillotine, after sedation with isoflurane. Ovaries, uterus, anterior pituitary gland,
whole blood and serum were collected for histology, ELISA, PCR and Western blot
analyses. The experimental protocol was approved by the Animal Use Ethics
Committee (CEUA) of UFMG according to CONCEA guidelines, protocol number
134/2022
The PCOS group developed estrous cycle irregularity and ovarian cysts. Oral
treatment with Ang (1-7) reduced the number of ovarian cysts induced by EV and
reversed the reduction of cycles observed in the PCOS group. There was a reduction
in the corpora lutea in animals in the PCOS group, but the effect was not altered by
treatment with Ang (1-7). No differences between the groups were observed in
healthy follicles or between the ovary and uterus weights.
The reduced ovarian expression of Hsd3b observed after PCOS induction was
reversed by Ang (1-7) treatment. The expression of the Star gene was higher in the
ovaries of the PCOS + Ang (1-7) group compared to the PCOS + cyclodextrin group.
No statistical differences were observed for Cyp19a1 and Mas genes. Ovarian
expression of Ace2, increased after PCOS induction, was reversed by Ang (1-7).
In the anterior pituitary gland, no differences were observed between groups
for the transcripts of the Lhb and Fshb genes. LH beta subunit (LHB), determined by
WB, was reduced in PCOS group and the effect not reversed by Ang (1-7). No
differences were observed in blood concentrations of LH or serum levels of
testosterone, estradiol and progesterone.
In conclusion, Ang (1-7) treatment reversed some important ovarian features
observed in the PCOS animal model induced by EV. Ang (1-7) proved to be a
substance of pharmacological interest for the treatment of PCOS, but further studies
are needed to better clarify the mechanisms of action.
Assunto
Fisiologia, Angiotensinas, Síndrome do Ovário Policístico, Estradiol
Palavras-chave
Síndrome dos Ovários Policísticos, SOP, Angiotensina (1-7), Ang (1-7), Sistema Renina-Angiotensina ovariano
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