Análise da modulação das células dendríticas por vesículas extracelulares do sangue de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma doença hematológica que possui uma
maior incidência em indivíduos do sexo masculino com idade superior a 65 anos. A
LLC é caracterizada pelo aumento da proliferação de linfócitos B maduros na medula
óssea, que se acumulam no sangue periférico, nos linfonodos e no sistema linfático,
contendo CD5+ como principal marcador. Os linfócitos leucêmicos possuem diversos
mecanismos capazes de modular o sistema imune. Um dos mecanismos envolvidos
nessa modulação ocorre através da liberação de vesículas extracelulares (EVs).
Carreando diversas biomoléculas da célula de origem com a finalidade de alterar as
funções das células alvos, incluindo células imunológicas, e promover condições para
o desenvolvimento de um microambiente imunossupressor característico das doenças
cancerígenas, o que afeta o prognóstico e a sobrevida dos pacientes. Para avaliar o
impacto das EVs na modulação de resposta imune, avaliamos o fenótipo de monócitos
saudáveis diferenciados em células dendríticas (moDCs) na presença de EVs isolados
de cultivo primário de PBMCs de pacientes com LLC ou doadores saudáveis.
Posteriormente, as moDCs foram cocultivadas com linfócitos T alogênicos para avaliar
a capacidade de ativação da resposta imune adaptativa. Podemos observar que EVs
de pacientes com LLC induziram a diminuição de marcadores importantes de moDCs,
como integrina (CD11c), moléculas coestimulatórias (CD80 e CD86) e MHC de classe
II (HLA-DR), importantes para ativação celular e indução da proliferação de linfócitos
T. Quando as moDCs diferenciadas com EVs de pacientes com LLC foram
cocultivadas com linfócitos T alogênicos numa reação mista de linfócitos, observamos
a diminuição das citocinas pro-inflamatórias TNF e IFNg, bem como o aumento da
citocina anti-inflamatória IL-10, quando comparadas com moDCs diferenciadas com
EVs de doadores saudáveis, sustentando um status tolerogênico pró-tumoral
induzidos pelas EVs de pacientes com LLC. Nesse contexto, pode-se observar que
EVs de pacientes com LLC foram capazes de suprimir a resposta imune adaptativa,
aparentemente contribuindo para um perfil tolerogênico e permissivo para o tumor.
Abstract
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is a hematological disease that has a higher
incidence in males over the age of 65. CLL is characterized by increased proliferation
of mature B lymphocytes in the bone marrow, which accumulate in the peripheral
blood, lymph nodes and lymphatic system, with CD5+ as the main marker. Leukemic
lymphocytes have various mechanisms capable of modulating the immune system.
One of the mechanisms involved in this modulation occurs through the release of
extracellular vesicles (EVs). They carry various biomolecules from the cell of origin in
order to alter the functions of target cells, including immune cells, and promote
conditions for the development of an immunosuppressive microenvironment
characteristic of cancer diseases, which affects the prognosis and survival of patients.
To assess the impact of EVs on immune response modulation, we evaluated the
phenotype of healthy monocytes differentiated into dendritic cells (moDCs) in the
presence of EVs isolated from primary culture of PBMCs from patients with CLL or
healthy donors. Subsequently, the moDCs were cocultured with allogeneic T
lymphocytes to assess their ability to activate the adaptive immune response. We
observed that EVs from patients with CLL induced a decrease in important moDC
markers, such as integrin (CD11c), co-stimulatory molecules (CD80 and CD86) and
MHC class II (HLA-DR), which are important for cell activation and induction of T
lymphocyte proliferation. When moDCs differentiated with EVs from patients with CLL
were cocultured with allogeneic T lymphocytes in a mixed lymphocyte reaction, we
observed a decrease in the pro-inflammatory cytokines TNF and IFNg, as well as an
increase in the anti-inflammatory cytokine IL-10, when compared to moDCs
differentiated with EVs from healthy donors, supporting a pro-tumor tolerogenic status
induced by EVs from patients with CLL. In this context, it can be observed that EVs
from patients with CLL were able to suppress the adaptive immune response,
apparently contributing to a tolerogenic and permissive profile for the tumor.
Assunto
Palavras-chave
Leucemia linfocítica crônica; vesículas extracelulares; sistema imune; microambiente tumoral.