SOCS2 Is Critical for the Balancing of Immune Response and Oxidate Stress Protecting Against Acetaminophen-Induced Acute Liver Injury
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Universidade Federal de Minas Gerais
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A SOCS2 é crucial para o equilíbrio da resposta imune e do estresse oxidativo, protegendo contra lesões hepáticas agudas induzidas por paracetamol
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Resumo
Acetaminophen (APAP) is usually safe when administrated in therapeutic doses; however, APAP overdose can lead to severe liver injury. APAP can cause direct hepatocyte damage, and stimulates an inflammatory response leading to oxidative stress. Supressor of Cytokine Signaling (SOCS) 2 modulates cytokine and growth factor signaling, and plays a role in the regulation of hepatic cellular processes. Our study evaluated the role of SOCS2 in APAP liver injury. The administration of a toxic dose (600 mg/kg) of APAP caused significant liver necrosis in WT mice. In SOCS2−/− mice, there was significantly more necrosis, neutrophil recruitment, and expression of the neutrophil-active chemokine CXCL-1. Expression of proinflammatory cytokines, such as TNF-α and IL-6, was elevated, while expression of anti-inflammatory cytokines, IL-10 and TGF-β, was diminished. In vitro, SOCS2−/− hepatocytes expressed more p-NF-kB and produced more ROS than WT hepatocytes when exposed to APAP. SOCS2−/− hepatocytes were more sensitive to cell death in the presence of IL-6 and hydrogen peroxide. The administration of catalase in vitro and in vivo resulted in a pronounced reduction of cells/mice death and necrosis in the SOCS2−/− group. We have demonstrated that SOCS2 has a protective role in the liver by controlling pro-oxidative and inflammatory mechanisms induced by APAP.
Abstract
O paracetamol (APAP) geralmente é seguro quando administrado em doses terapêuticas; no entanto, a sobredosagem de APAP pode levar a lesões hepáticas graves. O APAP pode causar danos diretos aos hepatócitos e estimular uma resposta inflamatória que leva ao estresse oxidativo. O supressor da sinalização de citocinas (SOCS) 2 modula a sinalização de citocinas e fatores de crescimento e desempenha um papel na regulação dos processos celulares hepáticos. Nosso estudo avaliou o papel do SOCS2 na lesão hepática induzida por APAP. A administração de uma dose tóxica (600 mg/kg) de APAP causou necrose hepática significativa em camundongos selvagens (WT). Em camundongos com deficiência de SOCS2 (SOCS2 −/−) , observou-se significativamente mais necrose, recrutamento de neutrófilos e expressão da quimiocina CXCL-1, ativa em neutrófilos. A expressão de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-6, estava elevada, enquanto a expressão de citocinas anti-inflamatórias, IL-10 e TGF-β, estava diminuída. In vitro , hepatócitos SOCS2 −/− expressaram mais p-NF-κB e produziram mais ROS do que hepatócitos WT quando expostos a APAP. Hepatócitos SOCS2 −/− foram mais sensíveis à morte celular na presença de IL-6 e peróxido de hidrogênio. A administração de catalase in vitro e in vivo resultou em uma redução acentuada da morte celular/camundongo e necrose no grupo SOCS2 −/− . Demonstramos que SOCS2 tem um papel protetor no fígado, controlando mecanismos pró-oxidativos e inflamatórios induzidos por APAP.
Assunto
Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina, Imunidade, Doença Hepática Induzida por Substâncias e Drogas
Palavras-chave
SOCS2, Liver necrosis, Immune response, Oxidative stress, Acetaminophen
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https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2018.03134/full