Taming the SARS-CoV-2-mediated proinflammatory response with BromAc®
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
Introduction: In the present study, the impact of BromAc®, a specific combination of bromelain and acetylcysteine, on the SARS-CoV-2-specific inflammatory response was evaluated. Methods: An in vitro stimulation system was standardized using blood samples from 9 healthy donors, luminex assays and flow cytometry were performed. Results and discussion: BromAc® demonstrated robust anti-inflammatory activity in human peripheral blood cells upon SARS-CoV-2 viral stimuli, reducing the cytokine storm, composed of chemokines, growth factors, and proinflammatory and regulatory cytokines produced after short-term in vitro culture with the inactivated virus (iSARS-CoV-2). A combined reduction in vascular endothelial growth factor (VEGF) induced by SARS-CoV-2, in addition to steady-state levels of platelet recruitment-associated growth factor-PDGFbb, was observed, indicating that BromAc® may be important to reduce thromboembolism in COVID-19. The immunophenotypic analysis of the impact of BromAc® on leukocytes upon viral stimuli showed that BromAc® was able to downmodulate the populations of CD16+ neutrophils and CD14+ monocytes observed after stimulation with iSARS-CoV-2. Conversely, BromAc® treatment increased steady-state HLA-DR expression in CD14+ monocytes and preserved this activation marker in this subset upon iSARS-CoV-2 stimuli, indicating improved monocyte activation upon BromAc® treatment. Additionally, BromAc® downmodulated the iSARS-CoV-2-induced production of TNF-a by the CD19+ B-cells. System biology approaches, utilizing comprehensive correlation matrices and networks, showed distinct patterns of connectivity in groups treated with BromAc®, suggesting loss of connections promoted by the compound and by iSARS-CoV-2 stimuli. Negative correlations amongst proinflammatory axis and other soluble and cellular factors were observed in the iSARS-CoV-2 group treated with BromAc® as compared to the untreated group, demonstrating that BromAc® disengages proinflammatory responses and their interactions with other soluble factors and the axis orchestrated by SARS-CoV-2. Conclusion: These results give new insights into the mechanisms for the robust anti-inflammatory effect of BromAc® in the steady state and SARS-CoV-2-specific immune leukocyte responses, indicating its potential as a therapeutic strategy for COVID-19.
Abstract
Introdução: No presente estudo, foi avaliado o impacto do BromAc®, uma combinação específica de bromelaína e acetilcisteína, na resposta inflamatória específica do SARS-CoV-2. Métodos: Um sistema de estimulação in vitro foi padronizado usando amostras de sangue de 9 doadores saudáveis, ensaios de luminex e citometria de fluxo foram realizados. Resultados e discussão: O BromAc® demonstrou atividade anti-inflamatória robusta em células sanguíneas periféricas humanas após estímulos virais do SARS-CoV-2, reduzindo a tempestade de citocinas, composta de quimiocinas, fatores de crescimento e citocinas pró-inflamatórias e reguladoras produzidas após cultura in vitro de curto prazo com o vírus inativado (iSARS-CoV-2). Foi observada uma redução combinada no fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) induzido pelo SARS-CoV-2, além dos níveis de estado estacionário do fator de crescimento associado ao recrutamento de plaquetas-PDGFbb, indicando que o BromAc® pode ser importante para reduzir o tromboembolismo na COVID-19. A análise imunofenotípica do impacto do BromAc® em leucócitos mediante estímulos virais mostrou que o BromAc® foi capaz de modular negativamente as populações de neutrófilos CD16+ e monócitos CD14+ observadas após estimulação com iSARS-CoV-2. Por outro lado, o tratamento com BromAc® aumentou a expressão de HLA-DR em estado estacionário em monócitos CD14+ e preservou este marcador de ativação neste subconjunto mediante estímulos iSARS-CoV-2, indicando ativação melhorada de monócitos mediante tratamento com BromAc®. Além disso, o BromAc® modulou negativamente a produção de TNF-a induzida por iSARS-CoV-2 pelas células B CD19+. Abordagens de biologia de sistemas, utilizando matrizes e redes de correlação abrangentes, mostraram padrões distintos de conectividade em grupos tratados com BromAc®, sugerindo perda de conexões promovidas pelo composto e por estímulos iSARS-CoV-2. Correlações negativas entre o eixo pró-inflamatório e outros fatores solúveis e celulares foram observadas no grupo iSARS-CoV-2 tratado com BromAc® em comparação ao grupo não tratado, demonstrando que BromAc® desativa as respostas pró-inflamatórias e suas interações com outros fatores solúveis e o eixo orquestrado pelo SARS-CoV-2. Conclusão: Esses resultados fornecem novos insights sobre os mecanismos para o efeito anti-inflamatório robusto do BromAc® no estado estável e nas respostas imunes leucocitárias específicas do SARS-CoV-2, indicando seu potencial como uma estratégia terapêutica para COVID-19.
Assunto
COVID-19, Anti-Inflamatórios, Síndrome da liberação de citocina, Fatores imunológicos, Terapêutica
Palavras-chave
COVID-19, Anti-inflammatory, Cytokine storm, Immunomodulatory, Therapeutic strategy, BromAc