O papel da molécula adaptadora STING durante a infecção causada pelo parasito Schistosoma mansoni
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Luciana Santos Cardoso
Cristina Toscano Fonseca
Fabiana Simão Machado
Ana Maria Caetano de Faria
Cristina Toscano Fonseca
Fabiana Simão Machado
Ana Maria Caetano de Faria
Resumo
A esquistossomose é uma doença parasitária humana que gera sérias consequências para a saúde pública, além de grandes impactos socioeconômicos nos países em desenvolvimento. A migração de larvas e vermes adultos do Schistosoma mansoni nos tecidos do hospedeiro pode ocasionar danos celulares, levando à liberação tanto de DNA endógeno quanto parasitário. A cascata de sinalização celular dependente da molécula adaptadora STING possivelmente é ativada durante esse processo. Portanto, este estudo tem como objetivo avaliar o papel de STING no controle da infecção e na patologia induzida pela esquistossomose. Inicialmente, foi analisado se a via de sinalização cGAS-STING em fibroblastos embrionários de camundongo (MEFs) era capaz de detectar o DNA de S. mansoni. Após a transfecção, o DNA do parasito foi reconhecido por cGAS, levando à ativação subsequente de STING. Em seguida, camundongos C57BL/6 (WT) e Sting-/- foram infectados com cercárias de S. mansoni para posterior análise da carga parasitária, patologia hepática, parâmetros imunológicos, celularidade e composição da microbiota intestinal. Após a perfusão, foi demonstrado que os camundongos Sting-/- apresentaram maior resistência à infecção quando comparados aos camundongos WT. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas na contagem de ovos, no número e área dos granulomas hepáticos e nos títulos de anticorpos do isotipo IgG. Quando a resposta imune celular foi avaliada, os camundongos Sting-/- mostraram um aumento significativo de IFN-γ produzido pelas células do baço após 40 dias de infecção e, de IL-17, TNF-α e IL-6 no lavado bronco-alveolar (BAL) após 13 dias de infecção, quando comparados aos camundongos WT. Nas análises de celularidade foram mostrados que os camundongos Sting-/- apresentaram um aumento da frequência de neutrófilos no pulmão, BAL e baço independentemente da infecção. Além disso, neutrófilos deficientes em STING estimulados com IFN-γ exibiram uma taxa de sobrevida aumentada, mas capacidade similar de destruir esquistossômulos in vitro quando comparados aos neutrófilos WT. Na análise da microbiota intestinal, os camundongos Sting-/- infectados apresentaram alterações substanciais na população bacteriana encontrada, revelando um perfil mais inflamatório quando comparados aos camundongos WT infectados. Em suma, este estudo demonstrou que a via de sinalização cGAS-STING possui a capacidade de reconhecer o DNA de S. mansoni e que a ausência dessas moléculas levam a uma maior resistência à infecção.
Abstract
Assunto
Schistosoma mansoni, Esquistossomose, DNA, Interferons, Fatores reguladores de interferon
Palavras-chave
Schistosoma mansoni, Sensores de DNA, STING