Papel da anexina A1 na regulação da resposta inflamatória associada à doença do enxerto - versus - hospedeiro
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Role of annexin A1 in regulating the inflammatory response associated with graft-versus-host disease
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Resumo
O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é uma terapia comumente utilizada
no tratamento de doenças hematológicas e não hematológicas. A principal complicação
relacionada a esta terapia é o desenvolvimento da doença do enxerto-versus-hospedeiro
(GVHD), que ocorre quando os linfócitos T presentes no transplante reconhecem disparidades
antigênicas existentes entre o doador e o receptor, o que resulta em ativação, proliferação e
recrutamento de células do sistema imune para órgãos como pele, fígado e intestino.
Atualmente, somente 50% dos pacientes com GVHD respondem aos tratamentos
convencionais ressaltando a necessidade de novas abordagens terapêuticas. A deficiência da
proteína anexina A1 (ANXA1) tem sido associada à maior gravidade da inflamação e ao
aumento da mortalidade em diversos modelos de doenças inflamatórias, como colite e sepse.
Estratégias terapêuticas baseadas no uso do seu peptídeo mimético, Ac2-26, têm se mostrado
promissoras no tratamento de doenças inflamatórias graves e resistentes às terapias
convencionais. Diante disso, este estudo teve como objetivo avaliar o papel da ANXA1 na
modulação da resposta inflamatória associada à GVHD. Para isso, foi utilizado um modelo
experimental em que a GVHD aguda foi induzida pelo transplante de células alogênicas da
medula óssea e esplenócitos de camundongos C57BL/6J para BALB/c WT e BALB/C
ANXA1-/-. Camundongos que receberam células da medula óssea e esplenócitos de
camundongos singênicos BALB/c não desenvolveram a doença, constituindo o grupo
controle. Além disso, um grupo de animais com GVHD foram tratados com o peptídeo
mimético da ANXA1 (Ac2-26). Nossos resultados demonstraram que com a doença a
expressão da proteína ANXA1 é alterada, com maior clivagem nos órgãos-alvo. A deficiência
de ANXA1 levou a exacerbação da resposta inflamatória observada na doença, com
antecipação da mortalidade, aumento dos sinais clínicos, maior lesão tecidual e produção de
mediadores inflamatórios. Por outro lado, o tratamento com o peptídeo mimético da anexina
A1 (Ac2-26) resultou em melhora clínica e aumento da sobrevida dos animais. No modelo
humanizado a ANXA1 também demonstrou ser modulada com a doença de forma similar ao
observado no modelo murino. Em conjunto, esses dados demonstraram que a ANXA1
desempenha um papel crucial na regulação da resposta inflamatória e na gravidade da GVHD,
destacando um potencial alvo terapêutico para novos tratamentos da doença.
Abstract
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is a commonly used therapy for the
treatment of hematologic and non-hematologic diseases. The main complication related to this
therapy is the development of graft-versus-host disease (GVHD), which occurs when T
lymphocytes in the transplant regularly present antigenic disparities between the donor and
the recipient, resulting in activation, toxicity and recruitment of immune system cells to
organs such as the skin, liver and intestine. Currently, only 50% of patients with GVHD
respond to conventional treatments, highlighting the need for new therapeutic approaches.
Annexin A1 (ANXA1) protein deficiency has been associated with greater severity of
inflammation and increased mortality in several models of inflammatory diseases, such as
colitis and sepsis. Therapeutic strategies based on the use of its mimetic peptide, Ac2-26, have
shown promise in the treatment of severe inflammatory diseases resistant to conventional
therapies. Therefore, this study aimed to evaluate the role of ANXA1 in the modulation of the
inflammatory response associated with GVHD. For this purpose, an experimental model was
used in which acute GVHD was caused by the transplantation of allogeneic bone marrow
cells and splenocytes from C57BL/6J mice into BALB/c WT and BALB/c ANXA1-/- mice.
Mice that received bone marrow cells and splenocytes from syngeneic BALB/c mice did not
develop the disease, constituting the control group. In addition, a group of animals with
GVHD were treated with the ANXA1 mimetic peptide (Ac2-26). Our results demonstrated
that with the disease, the expression of the ANXA1 protein is altered, with greater cleavage in
the target organs. ANXA1 deficiency led to exacerbation of the inflammatory response
observed in the disease, with early mortality, increased clinical signs, greater tissue damage
and production of inflammatory mediators. On the other hand, treatment with the annexin A1
mimetic peptide (Ac2-26) resulted in clinical improvement and increased survival of the
animals. No humanized model has shown ANXA1 to be modulated by the disease in a
manner similar to that observed in the murine model. Taken together, these data suggest that
ANXA1 plays a crucial role in regulating the inflammatory response and severity of GVHD,
highlighting a potential therapeutic target for new treatments of the disease.
Assunto
Biologia Celular, Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas, Doenças Inflamatórias Intestinais, Anexina A1, Doença Enxerto- Hospedeiro
Palavras-chave
Inflamação intestinal, GVHD, Anexina A1, Resolução da inflamação, Ac2-26, Transplante de células tronco hematopoiético (TCTH)
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