A importância da sobrevivência prolongada de neutrófilos nas zonas necróticas para o reparo tecidual e resolução da inflamação hepática
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
Título alternativo
Prolonged neutrophil survival at necrotic sites is a fundamental feature for tissue recovery and resolution of hepatic inflammation
Primeiro orientador
Membros da banca
Enrrico Bloise
André Gustavo de Oliveira
Flávio Almeida Amaral
Thiago Mattar Cunha
André Gustavo de Oliveira
Flávio Almeida Amaral
Thiago Mattar Cunha
Resumo
Acetaminofeno (APAP) é um anti-inflamatório não esteroidal seguro em
doses terapêuticas, no entanto, a sobredose desse fármaco leva ao
desenvolvimento de lesão hepática aguda devido a morte de hepatócitos por
necrose oncótica. APAP é um dos principais fármacos que levam a insuficiência
hepática aguda em países desenvolvidos, contribuindo para milhares de casos
clínicos que requerem transplante de fígado. A morte dos hepatócitos por
necrose, gera um estímulo inflamatório estéril e neutrófilos são rapidamente
recrutados para o local. Devido ao seu potencial de causar dano tecidual
colateral, o neutrófilo é classicamente visto como uma célula instável que pode
amplificar a lesão hepática induzida por APAP. No entanto, nos últimos anos,
diversos trabalhos têm demonstrado que neutrófilos podem participar da
resolução da inflamação. Objetivo: Avaliar a dinâmica e alterações
transcricionais em neutrófilos no fígado, medula óssea e sangue durante as
fases de lesão e reparo do tecido hepático após insulto por APAP, bem como o
comportamento desses leucócitos no local da lesão, correlacionando esses
achados com o potencial papel dos neutrófilos na resolução da inflamação.
Delineamento experimental: A lesão hepática aguda foi induzida por
sobredose de APAP (600mg/Kg), por via oral, em camundongos C57BL/6
fêmeas. Avaliamos alterações no perfil transcricional, sobrevivência, bem como
a dinâmica do neutrófilo no tecido hepático, medula óssea e na circulação. Por
microscopia confocal intravital, avaliamos a localização exata e o
comportamento desses leucócitos na lesão. Resultados e conclusão: Nós
demonstramos que neutrófilos permanecem viáveis por longos períodos após a
lesão hepática, patrulham avidamente hepatócitos mortos e aumentam a
expressão de genes pró-resolutivos, incluindo Tgf-β, Il1r2 e Fpr2. Ainda,
demonstramos que a transferência adotiva de neutrófilos resolutivos, extraídos
do fígado 72 horas após o desafio com APAP, para animais nos estágios iniciais
da lesão (6 horas após APAP), reduziu de forma significativa a lesão hepática.
Portanto, fornecemos novas evidências de que os neutrófilos podem ter
participação ativa na resolução da inflamação e, consequentemente, no reparo
tecidual.
Abstract
Acetaminophen (APAP) is a non-steroidal anti-inflammatory drug safe
when used in therapeutical dosage. However, overdosage of this drug causes
hepatocytes death by oncotic necrosis. APAP overdosage is the leading cause
of acute liver failure in developed countries, contributing for millions of liver
transplant cases. Hepatocytes death by necrosis culminates in the release of
damage-associated molecular patterns into tissue, triggering inflammatory
response and the consequent recruitment of neutrophils into the liver. Due its
potential to cause collateral damage, neutrophil is classically perceived as an
unstable cell, which are responsible to amplify APAP-induced liver injury.
However, liver tissue repair is coincident with the maintenance of neutrophils at
the inflammatory site during all stages of tissue repair. Objective: To evaluate
neutrophil dynamics and transcriptional changes at liver, bone marrow and
peripheral blood during all phases of APAP-induced liver injury and tissue repair,
as well as to evaluate neutrophil behavior at necrotic sites, stressing out the
potential role of neutrophils in resolution of inflammation and tissue repair.
Experimental design: APAP-induced liver injury was performed by the
administration of 600 mg/Kg of APAP, oral route, in female C57BL/6. We
assessed neutrophil transcriptional changes, survival and its dynamics at necrotic
liver, bone marrow and peripheral blood. Using intravital microscopy, we
evaluated the neutrophil behavior within necrotic sites. Results and conclusion:
We found that neutrophils remained viable during longer periods following liver
damage, because they avidly patrolled necrotic areas and up-regulated proresolutive
genes, including Tgfb, Il1r2, and Fpr2. Adoptive transference of
resolutive neutrophils harvested from livers at 72 h after injury to mice at the initial
phases of injury (6 h after APAP) significantly rescued organ injury. Thus, we
provide novel insights on the role of neutrophils not only in the injury amplification,
but also in the resolution phases of inflammation.
Assunto
Biologia celular, Doença hepática induzida por drogas, Neutrófilos, Inflamação
Palavras-chave
Neutrófilos, Resolução da inflamação, Lesão estéril, Reparo tecidual, Necrose hepática
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