Inibição da secreção pulsátil de hormônio luteinizante pelos neurônios dopaminérgicos tuberoinfundibulares: papel fisiológico e na infertilidade induzida por hiperprolactinemia
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Renata Frazão
Fernando Marcos dos Reis
Egberto Gaspar de Moura
Lucila Leico Kagohara Elias
Fernando Marcos dos Reis
Egberto Gaspar de Moura
Lucila Leico Kagohara Elias
Resumo
A hiperprolactinemia suprime a secreção pulsátil do hormônio luteinizante (LH), o que causa infertilidade em homens e mulheres. Entretanto, os neurônios produtores do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), os quais controlam a secreção de LH, não apresentam receptores para prolactina (PRL), o que sugere uma modulação neuroendócrina indireta da PRL sobre estes neurônios. A PRL regula a própria secreção por meio da ativação dos neurônios dopaminérgicos tuberoinfundibulares (TIDA), uma vez que esses liberam dopamina na eminência mediana (ME), que inibe a secreção de PRL. Neste trabalho, investigamos se a dopamina proveniente dos neurônios TIDA do núcleo arqueado do hipotálamo (ARC) estaria envolvida na inibição da secreção de LH em situações fisiológica e de hiperprolactinemia. Para demonstrar ação dos neurônios TIDA sobre a secreção de LH, realizamos ativação seletiva destes neurônios por meio do uso de DREADDs em ratos que expressam Cre-recombinase sob o controle do promoter da enzima tirosina hidroxilase (TH-Cre). De fato, encontramos redução da amplitude dos pulsos de LH em resposta à ativação dos neurônios TIDA. Em busca da função fisiológica deste efeito, avaliamos a participação destes neurônios sobre a pulsatilidade de LH e a fertilidade em ratas ciclando. Para tanto, induzimos lesão seletiva dos neurônios TIDA com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). A lesão aumentou a amplitude dos pulsos de LH, pronunciadamente, o que foi acompanhado do aumento dos níveis de estradiol (E2) e do número de corpos lúteos. Em experimento subsequente, determinamos o efeito agudo da PRL sobre a atividade dos neurônios TIDA em ratas ovariectomizadas (OVX) tratadas com E2 (OVX+E2). A PRL ovina (oPRL) aumentou seletivamente a atividade dos terminais dos neurônios TIDA na ME aos 30 e 60 min após a injeção intracerebroventricular em associação a inibição das concentrações plasmáticas de PRL e LH. Por fim, avaliamos se o bloqueio dopaminérgico afetaria a inibição da secreção pulsátil de LH pela PRL em modelo de hiperprolactinemia aguda. Para tanto, realizou-se injeção subcutânea aguda de oPRL precedida da administração icv de antagonista de receptor dopaminérgico do tipo D2 (sulpirida) ou D1 (SCH23390) em ratas OVX+E2. Como esperado, a oPRL reduziu a frequência e amplitude dos pulsos LH e o LH médio. A sulpirida preveniu a redução da amplitude dos pulsos e do LH médio pela oPRL, enquanto o SCH23390 preveniu a inibição da amplitude dos pulsos. Desta forma, nossos resultados demonstram que a dopamina dos neurônios TIDA inibe a secreção pulsátil de LH em situações fisiológicos e de hiperprolactinemia. Estes achados sugerem uma nova via pela qual a PRL pode suprimir a secreção de LH e causar infertilidade.
Abstract
Assunto
Fisiologia e Farmacologia, Dopamina, Prolactina, Hormônio luteinizante, Hiperprolactinemia, Infertilidade
Palavras-chave
Dopamina, Prolactina, Hormônio luteinizante, Hiperprolactinemia, Infertilidade, DREADD