Aversão e preferência ao sabor: mecanismos de proteção e dessensibilização na alergia alimentar ao amendoim
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
Título alternativo
Flavor aversion and preference: mechanisms of protection and desensitization in food allergy to peanuts
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Resumo
A aversão ao consumo do alimento alergênico expressa um comportamento de ansiedade, a
partir do qual se evita o contato com o antígeno para evitar as consequências da resposta imune
alérgica. Esse fenômeno se inicia com a ligação do antígeno à IgE na membrana de mastócitos,
os quais degranulam e liberam leucotrienos capazes de induzir a produção de GDF-15, uma
citocina que indiretamente induz a ativação do núcleo central da amígdala no cérebro. A aversão
está bem descrita no modelo experimental de alergia à ovalbumina (OVA), mas ainda não é
claro se esse fenômeno ocorre nas demais alergias alimentares. Levando em consideração a
importância clínica e epidemiológica da alergia ao amendoim, este estudo teve como objetivo
investigar a aversão alimentar em um modelo experimental de alergia ao amendoim, assim
como as consequências imunológicas de diferentes níveis de aversão para os camundongos
sensibilizados. Em um teste de preferência logo após serem sensibilizados com um extrato
proteico de amendoim (EPA), camundongos BALB/c e C57BL/6 preferem ingerir um extrato
total de amendoim a 3% (ETA 3%) à água, a despeito da ativação de mastócitos. No entanto,
após serem desafiados exclusivamente com ETA 3% por quatorze dias, camundongos BALB/c,
mas não C57BL/6, passam a apresentar aversão ao ETA 3% em teste de preferência. Essa
aversão coincidiu com maiores níveis séricos de IgE total, IgE anti-EPA, MCPT-1 e GDF-15,
assim como maior ativação da amígdala. Porém, a aversão foi subvertida pelo aumento da
concentração do ETA de 3% para 10%, mostrando que, nesse contexto, a aversão pode ser
moldável mediante o aumento do valor hedônico da solução antigênica. A partir disso, pensouse que, em um contexto de baixa aversão, há uma exposição crônica ao antígeno, o que leva a
um processo de dessensibilização. Camundongos BALB/c foram sensibilizados com OVA ou
Ara h 1, um dos principais alérgenos do amendoim. Durante três semanas de desafio oral,
metade dos animais de cada grupo pode escolher entre beber água ou a solução antigênica:
solução de clara de ovo 20% com 8% de sacarose (SCO 20%) ou ETA 10%, respectivamente.
A outra metade só teve a opção de beber a solução antigênica. Na alergia ao ovo, quando a água
estava disponível, os camundongos sensibilizados rejeitaram a SCO 20% e, portanto, foram
protegidos da inflamação. No entanto, ao contrário do outro grupo, os camundongos não
apresentaram queda na produção de IgE anti-OVA e tiveram uma reação anafilática cutânea
mais grave quando desafiados. Por outro lado, a presença da água não fez com que os
camundongos sensibilizados ao Ara h 1 deixassem de ingerir o ETA 10%, a despeito da
inflamação. Ao final, ambos os grupos apresentaram queda na produção de IgE anti-Ara h 1.
Porém, apenas o grupo que ingeriu exclusivamente ETA 10% apresentou reação anafilática
cutânea leve quando desafiado. Assim, camundongos sensibilizados com antígenos do
amendoim apresentam uma aversão moldável, a despeito da ativação de mastócitos, e escolhem
manter o amendoim na sua dieta a longo prazo, o que pode eventualmente levar a um processo
de dessensibilização.
Abstract
Aversion to the allergenic food expresses an anxiety-like behavior, through which contact with
the antigen is avoided to avoid the consequences of the allergic immune response. This
phenomenon begins with the binding of the antigen to IgE-bound mast cells, which degranulate
and release leukotrienes capable of inducing the production of GDF-15, a cytokine that
indirectly activates the central nucleus of amygdala in the brain. Aversion is well described in
the experimental model of allergy to ovalbumin (OVA), but it is still unclear whether this
phenomenon occurs in other food allergies. Considering the clinical and epidemiological
importance of peanut allergy, this study aimed to investigate food aversion in an experimental
model of peanut allergy, as well as the immunological consequences of different levels of
aversion in sensitized mice. In a preference test immediately after being sensitized with peanut
protein extract (PPE), BALB/c and C57BL/6 mice preferred to ingest 3% whole peanut extract
(3% WPE) than water, despite mast cell activation. However, after being challenged exclusively
with 3% ETA for fourteen days, BALB/c, but not C57BL/6 mice, began to show aversion to
3% ETA in a preference test. This aversion coincided with higher serum levels of total IgE,
anti-EPA IgE, MCPT-1, and GDF-15, as well as greater activation of the central nucleus of the
amygdala. The aversion was reversed by increasing the ETA concentration from 3% to 10%,
demonstrating that, in this context, aversion can be malleable due to an increase in the hedonic
value of the antigenic solution. Based on these data, we tested the hypothesis that, in a context
of low aversion, there is chronic exposure to the antigen that leads to a desensitization process.
BALB/c mice were sensitized with OVA or Ara h 1, a major peanut allergen. During three
weeks of oral challenge, half of the animals in each group could choose between drinking water
or the antigenic solution: 20% egg white solution with 8% sucrose (20% SCO) or 10% ETA,
respectively. The other half only had the option of drinking the antigenic solution. In the egg
allergy group, when water was available, the sensitized mice rejected the 20% SCO and were
therefore protected from inflammation. However, unlike the other group, the mice did not show
a decrease in anti-OVA IgE production (desensitization) and had a more severe cutaneous
anaphylactic reaction when challenged. On the other hand, the presence of water did not prevent
the mice sensitized to Ara h 1 from ingesting the solution containing 10% ETA, despite the
inflammation. Ultimately, both groups showed a decrease in anti-Ara h 1 IgE production.
However, only the group that ingested exclusively ETA 10% presented a mild cutaneous
anaphylactic reaction when challenged. Thus, mice sensitized to peanut antigens exhibit a
malleable aversion despite mast cell activation, and choose to keep peanut in their diet in the
long term, which might eventually lead to desensitization.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Hipersensibilidade a Amendoim, Imunoglobulina
Palavras-chave
Alergia, IgE, Aversão