Efeito da alamandina na inflamação pulmonar alérgica em camundongos
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Celso Ricardo Fernandes de Carvalho
Andréa Teixeira de Carvalho
Vanessa Pinho da Silva
André Klein
Andréa Teixeira de Carvalho
Vanessa Pinho da Silva
André Klein
Resumo
A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada por uma síndrome clínica de
hiperresponsividade brônquica, inflamação e obstrução reversível ao fluxo aéreo. O sistema
renina-angiotensina (SRA) está envolvido na fisiopatologia da inflamação pulmonar, sendo a
angiotensina II (Ang II) um fator pró-inflamatório e a angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] antiinflamatório. Alamandina é um novo peptídeo do SRA que pode ser formado a partir de Ang
A, através da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) ou diretamente da Ang-(1-7) através
da descarboxilação do resíduo amino terminal, o ácido aspártico. Atualmente, a maioria das
ações atribuídas a Alamandina estão relacionadas ao sistema cardiovascular. Estudos prévios
mostraram que Alamandina induz efeitos cardioprotetores como liberação de oxido nítrico,
efeitos anti-fibróticos e anti-hipertróficos. No presente estudo, investigamos o efeito da
Alamandina em um modelo experimental de asma induzido por ovalbumina (OVA). Para este
propósito, camundongos BALB/c foram submetidos a inflamação pulmonar alérgica, por
sensibilização (duas injeções de 100 µg de OVA com adjuvante de hidróxido de alumínio a 2%,
intervalo de 7 dias) e desafio com ovalbumina (OVA) (8 administrações intranasais de 10 µg
de OVA ,12-19º dia). Camundongos sensibilizados e desfiados com OVA foram tratados com
administração oral de Alamandina (50 µg/ kg) incluída em HPβCD antes de cada desafio. No
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o
dia do protocolo (48 horas após o último desafio com OVA) foi coletado o fluido do lavado
broncoalveolar (LBA) e os pulmões. A expressão proteica de GATA3 e IkB-α foi realizada por
Western blotting, citocinas e quimiocinas por ELISA e o remodelamento pulmonar foi avaliado
por histologia. Primeiramente, utilizando a técnica de imunofluorescência mostramos que o
receptor envolvido nos efeitos da Alamandina, o MrgD, está expresso em macrófagos,
eosinófilos e neutrófilos provenientes do fluido do LBA. Camundongos sensibilizados e
desafiados com OVA e tratados com formulação oral de Alamandina, apresentaram redução do
número de eosinófilos no LBA. A redução da inflamação pulmonar foi associada à menor
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ativação de GATA3 e NF-κB. Além disso, a Alamandina reduziu a deposição de matriz
extracelular e colágeno entorno das vias aéreas. Para avaliar a participação do receptor MrgD
na inflamação pulmonar alérgica, utilizamos animais com deficiência genética do receptor
MrgD (MrgD-KO). Camundongos MrgD-KO desafiados com OVA apresentaram perfil
inflamatório semelhante aos animais WT-OVA (C57Bl6/J). O número de eosinófilos no fluido
do LBA não foi diferente dos encontrados nos camundongos WT-OVA. No entanto,
observamos menor atividade das enzimas peroxidase eosinofílica e mieloperoxidade no pulmão
do grupo MrgD-KO-OVA, que indica redução de eosinófilos e neutrófilos no tecido. Também
observamos atenuação do espessamento da parede alveolar nos MrgD-KO. Em conjunto os
resultados deste estudo mostraram que o tratamento com formulação oral de Alamandina induz
efeitos antiinflamatórios e antifibróticos no pulmão de camundongos sensibilizados e
desafiados com OVA. Na ausência do receptor MrgD, no entanto, os camundongos
apresentaram perfil inflamatório semelhante ao observado nos animais WT, sugerindo que
outros mecanismos compensam a falta de atuação da Alamandina/MrgD e o curso da
inflamação pulmonar não se altera. Os resultados deste estudo ampliam o conjunto de ações
do SRA e indicam que a Alamandina pertence ao grupo de peptídeos contrarreguladores deste
sistema e que, o desenvolvimento de estratégias farmacológicas que levem ao aumento de
Alamandina poderão contribuir para melhorar o tratamento das doenças inflamatórias.
Abstract
Assunto
Asma, Sistema renina-angiotensina, Angiotensinas, Eosinófilos
Palavras-chave
Alamandina, Receptor MRgD, Eosinófilos, GATA3
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