Análise de polimorfismos genéticos em genes do ciclo circadiano (PER2, PER3 e HCRTR2) e de vias inflamatórias (IL-6, TNF e NRXN3) em pacientes brasileiros com TDAH
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Analysis of genetic polymorphisms in circadian cycle genes (PER2, PER3 and HCRTR2) and inflammatory pathways (IL-6, TNF and NRXN3) in Brazilian patients with ADHD
Primeiro orientador
Membros da banca
Juliana Garcia Carneiro
Maria Raquel Santos Carvalho
Maria Raquel Santos Carvalho
Resumo
O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um transtorno do
neurodesenvolvimento que geralmente se inicia na infância e acarreta prejuízos no funcionamento
pessoal, social ou acadêmico. É caracterizado por extremos de desatenção e/ou hiperatividade e
frequentemente está associado a outros transtornos. Sua etiologia e fisiopatologia permanecem
pouco elucidadas, mesmo que se evidencie a influência do fator genético, como visto na alta
herdabilidade em estudos com gêmeos e famílias, ainda não há consenso sobre quais genes
poderiam, de fato, serem determinantes. Alterações no ciclo circadiano e distúrbios do sono estão
envolvidos no TDAH, assim como a neuroinflamação, que tem sido indicada como uma influência
significativa no desenvolvimento do transtorno. Diante disso, o objetivo geral desse estudo
consistiu em analisar a presença de polimorfismos genéticos em genes do ciclo circadiano e em
genes relacionados à inflamação em pacientes com TDAH, além de correlacionar nossos achados
com dados clínicos, comorbidades e ancestralidade genômica dos pacientes. Associações
significativas foram detectadas entre polimorfismos no gene PER3 e o TDAH. O alelo C
(rs228729) foi associado ao aumento de risco para o transtorno, tanto na frequência alélica
(RC=2,51 (1,59 - 3,98)) quanto nas genotípicas (homozigoto CC - RC=8,51 (2,88 - 25,12) e
heterozigoto TC - RC=4,45 (1,60 - 12,39)). A associação ao transtorno também foi verificada no
mesmo gene para o alelo T (rs228727) (RC=2,69 (1,65 - 4,38)) (homozigoto TT - RC=27,50 (3,48
- 216,80)). A região de PER3 que engloba as rs228729 e rs228727, associadas ao TDAH, são
herdadas de forma conjunta (D’=0,82), mostrando que essa região em PER3 se correlaciona ao
transtorno. Não foram encontradas associações entre o TDAH e os outros genes investigados neste
estudo, que incluem os demais genes do ciclo circadiano (PER2 e HCRTR2) e genes envolvidos
em vias inflamatórias (IL-6R, TNF e NRXN3). Os achados sugerem a associação do gene do ciclo
circadiano (PER3) com TDAH, porém recomendam-se análises adicionais em amostras maiores e
independentes para a melhor compreensão deste transtorno tão complexo, multifatorial e
poligênico.
Abstract
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder that typically
begins in childhood and results in impairments in personal, social or academic functioning. It is
characterized by extremes of inattention and/or hyperactivity and is often associated with other
disorders. The etiology and pathophysiology remain largely elucidated, despite the evident
influence of genetic factors, as demonstrated by high heritability in studies with twins and families.
There is still no consensus on which genes could truly be determinants. Alterations in the circadian
cycle and sleep disturbances are implicated in ADHD, as well as neuroinflammation, which has
been indicated as a significant influence in the development of the disorder. In light of this, the
primary aim of this study was to examine the existence of genetic polymorphisms in genes
associated with the circadian cycle and inflammation among individuals with ADHD. Additionally,
we aimed to establish correlations between our findings and clinical data, comorbidities, and the
genomic ancestry of the participants. Significant associations were identified between
polymorphisms in the PER3 gene and ADHD. The C allele (rs228729) demonstrated an increased
risk for the disorder, evident in allelic frequency (OR=2.51 (1.59 - 3.98)) and genotypic frequencies
(CC homozygote - OR=8.51 (2.88 - 25.12) and TC heterozygote - OR=4.45 (1.60 - 12.39)).
Similarly, the association with the disorder was observed for the T allele (rs228727) (OR=2.69
(1.65 - 4.38)) (TT homozygote - OR=27.50 (3.48 - 216.80)). The region of PER3, which includes
the variants rs228729 and rs228727 associated with ADHD, is co-inherited (D’=0.82),
underscoring the correlation of this genomic region in PER3 with the disorder. No correlations
were found between ADHD and the other genes investigated in this study, including other circadian
cycle genes (PER2 and HCRTR2) and genes involved in inflammatory pathways (IL-6R, TNF and
NRXN3). The findings suggest an association of the circadian cycle gene (PER3) and ADHD, but
further analyses in larger and independent samples are recommended for a better understanding of
this complex, multifactorial, and polygenic disorder.
Assunto
Proteínas Circadianas Period, Polimorfismo Genético, Transtorno do Deficit de Atenção com Hiperatividade, Genética
Palavras-chave
PER3, Ciclo circadiano, TDAH, População brasileira