Controle da hiperinflamação na Covid-19 por modulação do panorama epigenético com vitamina B12 em modelo ex-vivo
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Autor(es)
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Helton da Costa Santiago
Daniele da Glória de Souza
Natália Satchiko Hojo de Souza
Marcelo Rosado Fantappié
Daniele da Glória de Souza
Natália Satchiko Hojo de Souza
Marcelo Rosado Fantappié
Resumo
A doença do coronavírus 2019 (covid-19) é uma infecção respiratória aguda causada pelo coronavírus SARS-CoV-2, caracterizada por extensa desregulação imunológica, podendo levar a desfechos graves e sequelas sistêmicas a longo prazo. Estudos recentes mostraram que a vitamina B12 atua como um regulador epigenético em neuroinfecções, reduzindo a expressão de genes pró-inflamatórios como CCL3 e IL-1β. Assim, o presente estudo investigou o potencial da vitamina B12 como epifármaco para regular a hiperinflamação na covid-19. Utilizando um modelo ex vivo de culturas de sangue total, foram acessados o perfil transcricional e metabólico de leucócitos de pacientes durante a fase aguda da covid-19 e no déficit visuoconstrutivo persistente pós-covid leve. Os resultados mostraram que a vitamina modulou componentes centrais da fisiopatologia da covid-19 e favoreceu o fluxo da via dos aminoácidos sulfurados, aumentando a biodisponibilidade de metil nas células. Esse fenômeno contribuiu para a hipermetilação da região promotora de genes-chave relacionados à resposta inflamatória, como CCL3 na covid-19 aguda e CCL11 no comprometimento visuoconstrutivo pós-covid leve. Além da normalizar a expressão de biomarcadores desregulados por meio de mecanismos epigenéticos dependentes de metil, os resultados demonstram um novo mecanismo anti-inflamatório da vitamina B12 na covid-19 aguda via regulação do processamento de mRNA, atenuando assinaturas transcricionais pró-inflamatórias em leucócitos. Essas descobertas demonstram o potencial anti-inflamatório e neuroprotetor da B12 no tratamento da covid-19 e abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias baseadas na modulação do panorama epigenético para controle da doença e suas consequências neurológicas.
Abstract
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is an acute respiratory infection caused by the SARS-CoV-2 coronavirus, characterized by extensive immunologic dysregulation. This imbalance can lead to severe outcomes and long-term systemic sequelae. Recent studies have shown that vitamin B12 acts as an epigenetic regulator in neuroinfections, reducing the expression of pro-inflammatory genes such as CCL3 and IL-1β. Thus, the present study investigated the potential of vitamin B12 as an epidrug to regulate hyperinflammation in COVID-19. Using an ex vivo model of whole blood cultures, transcriptional and metabolic profiles of leukocytes from patients during the acute phase of COVID-19 and those with persistent visuoconstructive deficit post-mild COVID were accessed. Results showed that the vitamin modulated central components of COVID-19 pathophysiology and favoured the flux of the sulfur amino acid pathway, increasing methyl bioavailability in cells. This phenomenon contributed to the promoter hypermethylation of key inflammatory response-related genes, such as CCL3 in acute COVID-19 and CCL11 in post-mild COVID visuoconstructive impairment. Beyond normalizing dysregulated biomarkers through methyl-dependent epigenetic mechanisms, the results reveal a novel anti-inflammatory mechanism of vitamin B12 in acute COVID-19 via mRNA processing modulation, attenuating pro-inflammatory transcriptional signatures in leukocytes. These findings demonstrate the anti-inflammatory and neuroprotective potential of B12 in COVID-19 treatment and open new perspectives for developing therapies based on modulating the epigenetic landscape to manage the disease and its neurological consequences.
Assunto
Bioquímica e imunologia, COVID-19, Vitamina B 12, Metilação de DNA, Transcriptoma, Inflamação
Palavras-chave
covid-19, vitamina B12, epifármaco, metilação de DNA, marcas epigenéticas, transcriptoma, hiperinflamação