Gelatinases MMP-2 e MMP-9 como marcadores do remodelamento cardíaco e como mecanismo não clássico na ativação da IL-1β na cardiomiopatia chagásica
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Ludmila Rodrigues Pinto Ferreira Camargo
Ana Thereza Chaves Lages
Andréa Teixeira Carvalho
André Talvani Pedrosa da Silva
Ana Thereza Chaves Lages
Andréa Teixeira Carvalho
André Talvani Pedrosa da Silva
Resumo
A cardiomiopatia chagásica afeta aproximadamente 30% dos indivíduos infectados pelo
Trypanosoma cruzi, resultando em remodelamento cardíaco, fibrose e cardiopatia dilatada. As
metaloproteinases de matriz (MMPs), degradam a matriz extracelular (MEC), contribuindo para
as alterações eletrofisiológicas observadas na cardiomiopatia. Reguladas pelos inibidores
teciduais endógenos (TIMPs), as gelatinases MMP-2 e MMP-9 têm recebido atenção devido à
sua ampla disponibilidade e capacidade de degradar vários componentes da MEC,
especialmente no coração. Evidências indicam que ambas as gelatinases têm a capacidade de
clivar a citocina pró-inflamatória IL-1β, essencial nas respostas imunológicas, em uma via
alternativa independente de caspase-1. Assim o objetivo geral do presente estudo é avaliar o
perfil da MMP-2 e MMP-9 como marcadores de remodelamento cardíaco e mecanismo não
clássico de ativação da IL-1β. Neste trabalho, avaliamos a produção das MMPs e TIMPs no
plasma de pacientes portadores da cardiomiopatia dilatada idiopática, doença cardíaca
reumática crônica, e de pacientes portadores da doença de Chagas. Os pacientes com doença de
Chagas foram divididos de acordo com sua forma clínica em indeterminados (IND) e com
cardiomiopatia chagásica (CARD). O grupo CARD foi subdividido de acordo com o grau de
estadiamento cardíaco em B1, B2 e C. Os resultados demonstram níveis plasmáticos menores
de MMP-2 em pacientes C e níveis plasmáticos maiores da MMP-9 em pacientes B2 e C. Em
relação aos seus inibidores, a produção de TIMP-1 é menor em pacientes C, enquanto a
produção de TIMP-4 é maior nesse mesmo grupo. Já os níveis de TIMP-2 são maiores em
pacientes B1. Nos ensaios in vitro, durante o bloqueio da via clássica de ativação dependente
de caspase-1 ou da via alternativa dependente de MMPs, observou-se uma redução da IL-1β em
células não estimuladas e estimuladas com antígenos de tripomastigota da cepa Y, da cepa CL
Brener, ou com miosina cardíaca. Observamos que o bloqueio de ambas as vias é mais eficiente
em inibir a produção de IL-1β, nos grupos IND e CARD. Adicionalmente, na presença do
bloqueio e dos estímulos observamos a presença de IL-1β em pacientes IND e CARD,
sugerindo que a via independente, com atuação das MMPs, provavelmente contribui para a
produção desta citocina. Estes resultados destacam a importância das MMPs como potenciais
biomarcadores e moléculas atuantes na via alternativa para produção de IL-1β, demonstrando a
sua participação direta nos processos fisiopatológicos da doença de Chagas.
Abstract
Chagasic cardiomyopathy affects approximately 30% of individuals infected with
Trypanosoma cruzi, resulting in cardiac remodeling, fibrosis, and dilated cardiopathy. Matrix
metalloproteinases (MMPs) degrade the extracellular matrix (ECM), contributing to the
electrophysiological changes observed in cardiomyopathy. Regulated by endogenous tissue
inhibitors (TIMPs), the gelatinases MMP-2 and MMP-9 have received attention due to their
broad availability and ability to degrade various components of the ECM, especially in the heart.
Evidence indicates that both gelatinases can cleave the pro-inflammatory cytokine IL-1β,
essential in immune responses, via an alternative caspase-1-independent pathway. Thus, the
overall aim of the present study is to evaluate the profile of MMP-2 and MMP-9 as markers of
cardiac remodeling and as a non-classical mechanism of IL-1β activation. In this study, we
evaluated the production of MMPs and TIMPs in the plasma of patients with idiopathic dilated
cardiomyopathy, chronic rheumatic heart disease, and Chagas disease. Chagas disease patients
were divided according to their clinical form into indeterminate (IND) and chagasic
cardiomyopathy (CARD). The CARD group was subdivided according to the degree of cardiac
staging into B1, B2, and C. The results demonstrate lower plasma levels of MMP-2 in C patients
and higher plasma levels of MMP-9 in B2 and C patients. Regarding their inhibitors, TIMP-1
production is lower in C patients, while TIMP-4 production is higher in this same group. TIMP
2 levels are higher in B1 patients. In in vitro assays, during the blockade of the classical caspase
1-dependent activation pathway or the MMP-dependent alternative pathway, a reduction in IL
1β was observed in both non-stimulated cells and cells stimulated with antigens of
trypomastigote Y strain, CL Brener strain, or cardiac myosin. We observed that blocking both
pathways is more efficient in inhibiting IL-1β production in the IND and CARD groups.
Additionally, in the presence of the blockade and stimuli, we observed the presence of IL-1β in
IND and CARD patients, suggesting that the independent pathway, involving MMPs, likely
contributes to the production of this cytokine. These results highlight the importance of MMPs
as potential biomarkers and active molecules in the alternative pathway for IL-1β production,
demonstrating their direct involvement in the pathophysiological processes of Chagas disease.
Assunto
Biologia Celular, Cardiomiopatia Chagásica, Metaloproteases, Interleucina-1beta
Palavras-chave
Metaloproteinase-2 e -9, IL-1β, Cardiomiopatia chagásica
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