Síntese, caracterização físico-química e estudo da atividade antitumoral de complexos ternários de Cu(II) com um antibiótico e uma alfa,alfa-diamina e de Ru(II) com alfa,alfa-diaminas
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Ruben Dario Sinisterra Millan
Cynthia Lopes Martins Pereira
Rosely Aparecida Peralta
Denise de Oliveira Silva
Cynthia Lopes Martins Pereira
Rosely Aparecida Peralta
Denise de Oliveira Silva
Resumo
Foram preparados oito complexos inéditos, sendo seis de Cu(II) e dois de Ru(II): [Cu(phen)(dox)(H2O)(ClO4)](ClO4) (1); [Cu(phen)(tc)(H2O)(ClO4)](ClO4) (2); [Cu(phen)(Shyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (3); [Cu(bpy)(Shyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (4); [Cu(phen)(Ohyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (5); [Cu(bpy)(Ohyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (6); [Ru(phen)(pdShyd)(dmso)Cl](PF6) (7) e [Ru(phen)(pdOhyd)(dmso)Cl](PF6) (8). Os ligantes utilizados foram os compostos N-doadores 1,10-fenantrolina (phen) e 2,2¿-bipiridina (bpy); os antibióticos doxicilina (dox) e tetraciclina (tc); as hidrazidas do ácido 2-tiofenocarboxílico (Shyd) e do ácido 2-furóico (Ohyd) e dois ligantes inéditos: N'-(6-oxo-1,10-fenantrolina-5(6H)-ilideno)tiofeno-2-carbohidrazida (pdShyd) e N'-(6-oxo-1,10- fenantrolina-5(6H)-ilideno)furano-2-carbohidrazida (pdOhyd). Os complexos preparados foram caracterizados por análise elementar, condutimetria, espectroscopias no UV-vis e no IV, RPE (complexos de cobre), RMN de 1H (complexos de rutênio), difração de raios X de monocristal (complexos 3, 5 e 6) e espectrometria de massas (complexos 1, 2, 7 e 8). A titulação espectrofotométrica dos compostos com CT-ADN indicou que todos os complexos se ligam a essa macromolécula. Foram feitos testes de citotoxicidade na linhagem celular K562 de todos complexos e ligantes. A citotoxicidade se correlaciona com a quantidade de Cu ligada ao ADN intracelular. Também foram feitos testes de fotocitotoxicidade, todos os complexos se mostram mais ativos após a irradiação. Para os complexos 1 e 2 foram feitos estudos de clivagem e fotoclivagem do ADN. Esses compostos são os agentes mais potentes para clivagem de ADN relatados na literatura até o momento. A administração do complexo 1 causou retardo no desenvolvimento de tumor de Erlich inoculado em camundongos.
Abstract
Eight new complexes were prepared, six of Cu(II) and two of Ru(II): [Cu(phen)(dox)(H2O)(ClO4)](ClO4) (1); [Cu(phen)(tc)(H2O)(ClO4)](ClO4) (2); [Cu(phen)(Shyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (3); [Cu(bpy)(Shyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (4); [Cu(phen)(Ohyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (5); [Cu(bpy)(Ohyd)(acn)(ClO4)](ClO4) (6); [Ru(phen)(pdShyd)(dmso)Cl](PF6) (7) and [Ru(phen)(pdOhyd)(dmso)Cl](PF6) (8). The ligands used were the N-heterocyclic donors 1,10-phenanthroline (phen) and 2,2 '-bipyridine (bpy), the antibiotics doxycycline (dox) and tetracycline (tc), the hydrazides of 2-thiophenecarboxylic acid (Shyd) and 2-furoic acid (Ohyd) and two novel N-heterocyclic donors: N'-(6-oxo-1,10-phenanthroline-5(6H)-ylidene)thiophene-2-carbohydrazide (pdShyd) and N'-(6-oxo-1,10-phenanthroline-5(6H)-ylidene)furan-2-carbohydrazide (pdOhyd). The complexes were characterized by elemental analysis, conductimetry, UV-vis and IR spectroscopy, EPR (for copper complexes), NMR (for ruthenium complexes), single crystal X-ray diffraction (for complexes 3, 5 and 6) and mass spectrometry (for complexes 1, 2, 7 and 8). The cytotoxic effect of all complexes and ligands in a chronic myelogenous leukemia cell line was studied. Exposure to UV-A irradiation enhances the cytotoxic activity of all complexes. The cytotoxic activity of these complexes correlated well with the intracellular concentration of copper and the number of Cu-DNA adducts formed inside the cells. Complexes 1 and 2 present an expressive plasmid DNA cleacage activity generating single and double-strand breaks, under mild reaction conditions, and even in the absence of any additional oxidant or reducing agent. Spectrophotometric titrations with CT-DNA indicated that all complexes bind to this macromolecule. They are the most potent DNA cleavage agents reported so far. The administration of complex 1 retards the appearance of Ehrlich tumor inoculated in mice.
Assunto
Química inorgânica, Complexos metálicos, DNA, Agentes antineoplásicos, Antibióticos
Palavras-chave
Antitumoral, complexos de Cu(II) e Ru(II), interação com o ADN