Receptor de inositol 1,4,5-trifosfato tipo 3 desempenha papel protetor nos hepatócitos durante a lesão de isquemia-reperfusão hepática
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Autor(es)
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Lídia Maria de Andrade
Rui Milton Patrício da Silva Junior
Gustavo José da Silva Pereira
Ana Cristina do Nascimento Pinheiro Ferreira
Rui Milton Patrício da Silva Junior
Gustavo José da Silva Pereira
Ana Cristina do Nascimento Pinheiro Ferreira
Resumo
Introdução: A lesão hepática causada pela isquemia-reperfusão (IR) é observada em diversas condições clínicas, incluindo trombose hepática e transplante de fígado. É sabido que a sinalização intracelular de cálcio (Ca2+) participa de vários processos fisiopatológicos no fígado, mas não se sabe se e como os canais intracelulares de Ca2+ estão envolvidos nos eventos hepatocelulares secundários à IR. Objetivo: Avaliar se e como o processo inflamatório gerado pela IR hepática afeta o padrão de expressão dos receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (ITPR) nos hepatócitos. Metodos: Modelo experimental de lesão de IR hepática foi induzida pela clampagem termporária do pedículo hepático do lóbulo esquerdo por 75 minutos, seguido de reperfusão em diferentes tempos, em camundongos C57BL/6 e C57 ITPR do tipo 3 knockout específicos do fígado (ITPR3 LSKO) (n°07602/2018). Após eutanásia, o fígado foi coletado para análises histopatológicas e extração de RNAm e o sangue venoso para dosagem das enzimas ALT e AST. Além disso, foi realizada a avaliação da sinalização intracelular do Ca2+ in vivo. Neste estudo, também foram utilizadas amostras de fígado humano após isquemia (CAAE: 06595912.2.20000.5125). Resultados: O modelo animal de lesão de IR hepática apresentou achados histopatológicos e bioquímicos característicos da lesão de IR hepática. Simultaneamente, foi possível demonstrar aumento transitório e progressivo na expressão de ITPR3 em hepatócitos, um canal intracelular de Ca2+ normalmente não expresso. Esta expressão foi induzida, ao menos em parte, por uma combinação da desmetilação da região promotora de ITPR3 com o aumento da atividade transcricional do fator nuclear de células T ativadas (NFAT). Adicionalmente, verificou-se a menor expressão de interleucinas pró-inflamatórias e da área de necrose em fígados de animais controle em comparação aos ITPR3 LSKO. Corroborando com esses achados, a expressão de ITPR3 e a ativação do NFAT foram observadas em hepatócitos de biópsias de pacientes submetidos à isquemia hepática. Conclusão: Em conjunto, estes resultados fornecem evidências inéditas de que a o aumento transitório e progressivo da expressão de ITPR3 em hepatócitos, desempenha um papel citoprotetor durante a lesão hepática por isquemia-reperfusão.
Abstract
Assunto
Fígado, Receptores de inositol 1,4,5-trifosfato, Sinalização do cálcio, Fatores de transcrição NFATC, Necrose, Transplante de fígado
Palavras-chave
Sinalização de cálcio, Fator nuclear ativador de linfócito T, Necrose, Transplante de fígado