Caracterização do perfil imunológico em pacientes com carcinoma seroso de alto grau de ovário e sua correlação com resposta ao tratamento e sobrevida
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
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Agnaldo Lopes da Silva Filho
Walter Antônio Prata Pace
Paulo Guilherme de Oliveira Sales
Warne Pedro de Andrade
Walter Antônio Prata Pace
Paulo Guilherme de Oliveira Sales
Warne Pedro de Andrade
Resumo
Introdução: O câncer epitelial de ovário (CEO) é uma doença insidiosa e de grande letalidade, que ainda representa um desafio para a ginecologia. Apesar dos inúmeros avanços científicos, nenhuma nova abordagem diagnóstica ou terapêutica foi capaz de melhorar prognóstico ou mortalidade pela doença. O microambiente tumoral (TME) exerce grande influência sobre o crescimento e propagação tumoral. Células do sistema imunológico presentes no TME podem interagir com o tumor em desenvolvimento determinando sua progressão ou regressão. Este estudo pretende avaliar a associação dos marcadores imuno-histoquímicos, linfócitos TCD8+ e TCD4+ e macrófagos CD68+ (M0) e L1/MAC387+ (M1) e dos inibidores de imuno checkpoints, PD-L1 e PD-L2 presentes no TME com desfechos clínicos e prognóstico no carcinoma ovariano epitelial de alto grau. Métodos: Avaliaram-se retrospectivamente 24 mulheres com carcinoma ovariano seroso de alto grau submetidas a tratamento convencional padrão (citorredução e quimioterapia baseado em platina). A análise e quantificação dos biomarcadores imunológicos no microambiente tumoral, CD8, CD4, CD68, L1/MAC387, PD-L1 e PD-L2, foi realizada através de imuno-histoquímica em lâminas histológicas contendo tecido tumoral ovariano para cada uma das pacientes do estudo. Posteriormente, fez-se a associação entre a expressão desses biomarcadores e a ocorrência de óbito, citorredução e resposta à platina. As diferenças entre os grupos foram avaliadas pelo teste Mann- Whitney ou Qui quadrado. As diferenças com valor de p < 0,05 foram consideradas significativas. Resultados: Observou-se uma média de idade de 58 anos para as pacientes estudadas. 79,16% dos casos foram diagnosticados em estadio avançado, sendo a grande maioria com elevação significativa de Ca 125 (83,32% acima de 300 U/mL) e ascite (62,5%) já no momento do diagnóstico. O número de recorrências da doença após tratamento também foi expressivo (57,14%). Das pacientes que evoluíram para óbito, quase 60% ocorreram antes de 3 anos do diagnóstico. A expressão do bloqueador de imuno checkpoint PD-L2 foi associada ao padrão de resposta à platina de forma estatisticamente significativa, sugerindo uma relação desta proteína com pior prognóstico da doença. Para os marcadores imunológicos, CD4, CD8, CD68 e L1/MAC387, percebe-se maior expressão em pacientes platino-sensíveis e menor expressão do grupo óbito e de citorredução ótima. Conclusões: Mulheres com carcinoma seroso de alto grau frequentemente têm doença avançada já ao diagnóstico e mesmo com altas taxas de resposta à platina, as recorrências são muito frequentes. A presença de células inflamatórias no microambiente tumoral parece interferir com o prognóstico, mas ainda faltam dados consistentes para afirmar o real papel desses biomarcadores para diagnóstico precoce ou terapias direcionadas. A expressão de PD-L2 foi associada a pior prognóstico nas pacientes com carcinoma ovariano seroso de alto grau, abrindo uma perspectiva de ampliar a investigação sobre o efeito prognóstico dessa proteína isolada ou em associação com outros marcadores para as pacientes com câncer de ovário.
Abstract
Assunto
Carcinoma Epitelial do Ovário, Microambiente Tumoral, Linfócitos Intraepiteliais, Biomarcadores Tumorais
Palavras-chave
Câncer epitelial de ovário, Microambiente tumoral, Imuno checkpoints, Linfócitos intraepiteliais tumorais
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