Avaliação do tratamento com Akkermansia muciniphila BAA-835 da mucosite induzida por quimioterapia em camundongos
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Simone de Vasconcelos Generoso
Fabiana da Conceição Pereira Tiago
Luciana Mara Costa Moreira
Juliana Teixeira de Magalhães
Fabiana da Conceição Pereira Tiago
Luciana Mara Costa Moreira
Juliana Teixeira de Magalhães
Resumo
O 5-Fluouracil (5-FU) é um quimioterápico amplamente utilizado para diferentes tipos de câncer. Devido a não seletividade deste fármaco, diferentes efeitos colaterais podem surgir em pacientes em terapia, como por exemplo, a mucosite intestinal. Esta condição é caracterizada pela inflamação e ulceração da mucosa gastrointestinal e até o momento não existem tratamentos curativos, mas apenas intervenções paliativas que buscam melhorar a qualidade de vida dos pacientes. O uso de probióticos tem sido considerado uma importante estratégia terapêutica para o tratamento da mucosite, e a bactéria Akkermansia muciniphila tem se destacado devido a suas propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito probiótico de A. muciniphila BAA 835 em modelo murino de mucosite intestinal induzida por 5-FU. Inicialmente, avaliou-se o efeito dose-resposta, a viabilidade bacteriana e o melhor protocolo de tratamento. Posteriormente, foram analisados os demais parâmetros clínicos, microbiológicos, imunológicos, histológicos e fisiológicos. Para isso, foram utilizados camundongos Balb/c com mucosite induzida com 5-FU (300 mg/Kg), em dose única, via intraperitoneal. Nossos resultados sugerem que a melhor dose do probiótico foi de 109 UFC, em sua forma viável, sob protocolo preventivo, já que nestas condições constatou-se atenuação da perda de peso e redução do comprimento intestinal, além da diminuição dos níveis de MPO e EPO no tecido. Seguindo este protocolo de tratamento, não foram observadas diferenças estatísticas no consumo alimentar dos animais tratados, contudo, houve uma melhora significativa dos parâmetros clínicos mensurados por meio do índice de atividade diária da doença (DAI). O probiótico também melhorou a integridade da barreira epitelial, diminuindo a permeabilidade intestinal e a translocação bacteriana, além de contribuir para a preservação da arquitetura do intestino, e atenuação da perda de células caliciformes. A. muciniphila também contribuiu para diminuição dos níveis de enterobactérias no intestino e expansão de bactérias ácido lácticas. Além disso, foi demonstrado aumento significativo nos níveis de sIgA, linfócitos circulantes, citocina IL10, e redução de IL6, IL1β, TNF, neutrófilos circulantes, hidroperóxidos e da enzima superóxido dismutase no tecido. Portanto, a administração oral de A. muciniphila foi capaz de atenuar os danos causados pela mucosite induzida por 5-FU.
Abstract
5-Fluouracil (5-FU) is a chemotherapy widely used for different types of cancer. Due
to the non-selectivity of this drug, different side effects may appear in patients
undergoing therapy, such as intestinal mucositis. This condition is characterized by
inflammation and ulceration of the gastrointestinal mucosa, and so far there are no
curative treatments, but only guidelines related to palliative interventions that seek to
improve the quality of life of patients. The use of probiotics has been considered an
important therapeutic strategy for the treatment of mucositis, and the bacterium
Akkermansia muciniphila has stood out due to its anti-inflammatory and
immunomodulatory properties. Therefore, the objective of this work was to evaluate
the probiotic effect of A. muciniphila BAA 835 in a murine model of intestinal mucositis
induced by 5-FU. Initially, the dose-response effect, bacterial viability and the best
treatment protocol were evaluated. Subsequently, the other clinical, microbiological,
immunological, histological and physiological parameters were analyzed. For this,
Balb/c mice with mucositis induced with 5-FU (300 mg/Kg), in a single intraperitoneal
dose, were used. Our results suggest that the best dose of probiotic was 109 CFU, in
its viable form and under a preventive protocol, since in these conditions attenuation
of weight loss and reduction of intestinal length was observed, in addition to the
decrease in MPO and EPO levels in the tissue. Following this treatment protocol, no
statistical differences were observed in the food consumption of the treated animals;
however, there was a significant improvement in the clinical parameters measured
using the daily disease activity index (DAI). The probiotic also improved the integrity of
the epithelial barrier, decreasing intestinal permeability and bacterial translocation, in
addition to contributing to the preservation of the architecture of the intestine, and
attenuation of the loss of goblet cells. A. muciniphila also contributed to decreased the
levels of enterobacteria in the intestine and expansion of lactic acid bacteria. In
addition, a significant increase in the levels of sIgA, circulating lymphocytes, cytokine
IL10, and reduction of IL6, IL1β, TNF, circulating neutrophils, hydroperoxides and the
enzyme superoxide dismutase in the tissue were demonstrated. Therefore, oral
administration of A. muciniphila was able to attenuate the damage caused by mucositis
induced by 5-FU.
Assunto
Microbiologia, Probióticos, Mucosite, Neoplasias
Palavras-chave
Probiótico, Akkermansia muciniphila, Mucosite intestinal, Câncer