Linalool, linalyl acetate, and lavender essential oil: evaluation of metabolism and drug interactions in dogs using in silico and in vitro approaches

Abstract

O uso de óleos essenciais (OEs) na medicina veterinária tem ganhado destaque, especialmente após a pandemia de COVID-19, devido às suas propriedades ansiolíticas, analgésicas e anti-inflamatórias. Dentre eles, o óleo essencial de lavanda (Lavandula angustifolia, LEO) é um dos mais estudados. Seus principais constituintes ativos são o linalol (LIN) e o acetato de linalila (LINAct), compostos com efeitos terapêuticos amplamente descritos. No entanto, há lacunas quanto à farmacocinética desses compostos em cães, especialmente no que se refere à metabolização hepática e ao risco de interações medicamentosas, já que muitos pacientes veterinários recebem múltiplos fármacos concomitantemente. Este estudo visou investigar os mecanismos de metabolização de LIN e LINAct em cães, bem como seu potencial de interação com enzimas do citocromo P450 (CYP450), por meio de abordagens combinadas in silico e in vitro. As enzimas CYP2B11, CYP2C21 e CYP2D15 foram modeladas com o SWISS MODEL e validadas com o PROCHECK, apresentando mais de 90% dos resíduos em regiões favoráveis nos gráficos de Ramachandran. O docking molecular com AutoDock Vina e MOE indicou que LIN interage com resíduos catalíticos das três isoformas, enquanto LINAct interagiu majoritariamente com CYP2B11 e CYP2D15. A análise farmacofórica revelou cinco características para LIN (duas regiões hidrofóbicas, uma doadora/aceptora de H+ e duas AtomQ) e sete para LINAct (cinco hidrofóbicas, uma aceptora de H+ e uma AtomQ). Nos estudos in vitro, utilizaram-se microssomos hepáticos caninos (pDLMs) e enzimas recombinantes (rCYPs). A quantificação foi feita por HPLC/MS, com tempos de retenção de 1,53 min (LIN) e 1,81 min (LINAct). A CYP2B11 foi a principal enzima metabolizadora do LIN, seguida por CYP2C21. A presença de NADPH aumentou a depleção de ambos os compostos. LINAct apresentou depleção também em microssomos fervidos, indicando participação de esterases. Os parâmetros cinéticos de LIN indicaram Km de 52 µM e constante de depleção (k) de 0,050 min⁻¹, permitindo o cálculo da depuração intrínseca (CLint). Foram avaliados efeitos inibitórios e indutivos sobre CYP2B11, CYP2C21, CYP2D15 e CYP3A12. LIN, LINAct e LEO inibiram a CYP2B11, mas não as demais. A pré-incubação aumentou a inibição do LIN sobre o metabolismo do tramadol e reduziu a do LINAct. Os achados indicam que LIN é preferencialmente metabolizado pela CYP2B11, enquanto LINAct tem metabolismo mais limitado. Ambos os compostos, assim como o LEO, apresentam potencial de interação medicamentosa. Esses resultados destacam a importância das abordagens in silico e in vitro na predição do metabolismo e na segurança do uso terapêutico de OEs em cães, ressaltando a necessidade de estudos in vivo complementares.