Impacto da Existência de Múltiplas Isoformas da Proteína RAD51D na Avaliação da Conservação Evolutiva dos Resíduos de Aminoácidos e, consequentemente, na Classificação de suas Variantes Genéticas quanto à Patogenicidade
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
O gene RAD51D está envolvido nas vias de reparo das quebras da dupla fita de DNA durante a replicação, fazendo parte das vias dos genes BRCA1 e BRCA2. Variantes genéticas patogênicas em RAD51D têm sido associadas aos cânceres de mama e de ovário e apresentam alta penetrância. A classificação das variantes genéticas quanto à patogenicidade é fundamental, pois permite nortear as condutas clínicas. Variantes genéticas são classificadas em benignas (B), provavelmente benignas (PB), variantes de significado incerto (VUS), provavelmente patogênicas (PP) ou patogênicas (P). Os principais critérios para classificação de uma variante genética são: 1. envolvimento do gene com o fenótipo; 2. frequência alélica da variante na população em geral e em amostras de pacientes; 3. Conservação evolutiva do resíduo (aminoácido) afetado pela variante; 4. Impacto funcional predito nos níveis de RNA e proteína; 5. segregação da variante em famílias e estudos funcionais avaliando o impacto da variante. A existência de isoformas dificulta a avaliação da conservação evolutiva dos resíduos, uma vez que os programas de alinhamento múltiplo (por exemplo, BLAST e CLUSTAL Omega) não separam as isoformas antes de fazerem o alinhamento. O RAD51D apresenta pelo menos 8 isoforma proteícas e a presença destas isoformas, ou qual é a isoforma canônica, varia conforme a espécie/classe. O objetivo do presente estudo é avaliar a conservação evolutiva de cada resíduo da isoforma canônica humana da proteína RAD51D, e outras isoformas relevantes clínica ou evolutivamente.
Abstract
The RAD51D gene is involved in the repair pathways of double-strand breaks in DNA during
replication and is part of the BRCA1 and BRCA2 gene pathways. Pathogenic genetic variants
in RAD51D have been associated with breast and ovarian cancers and have high penetrance.
Classification of genetic variants according to pathogenicity is essential, as it allows guiding
clinical conduct. Genetic variants are classified as benign (B), probably benign (PB), variants
of uncertain significance (VUS), probably pathogenic (PP), or pathogenic (P). The main
criteria for classifying a genetic variant are: 1. involvement of the gene with the phenotype; 2.
allele frequency of the variant in the general population and patient samples; 3. evolutionary
conservation of the residue (amino acid) affected by the variant; 4. predicted functional
impact on RNA and protein levels; 5. Variant segregation in families and functional studies
evaluating the impacts of the variant. The existence of isoforms makes it difficult to assess the
evolutionary conservation of residues, since multiple alignment programs (e.g., BLAST and
CLUSTAL Omega) do not separate isoforms before performing the alignment. RAD51D has
at least 8 protein isoforms and the presence of these isoforms, or which one is the canonical
isoform, varies according to the species/class. The objective of the present study is to evaluate
the evolutionary conservation of each residue of the human canonical isoform of the
RAD51D protein and other clinically or evolutionarily relevant isoforms.
Assunto
Genética, Mutações genéticas, Síndrome Hereditária de Câncer de Mama e Ovário
Palavras-chave
RAD51D, câncer, conservação evolutiva