Envolvimento do sistema noradrenérgico e de neurônios hipotalâmicos nos efeitos termorregulatórios do estrógeno em modelo animal de ondas de calor da menopausa
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
As ondas de calor são caracterizadas por ativação inapropriada e coordenada de
mecanismos de dissipação de calor e são efetivamente tratadas com reposição
hormonal estrogênica. Os estrogênios promovem efeitos pronunciados sobre a
termorregulação, mas as áreas cerebrais de integração entre reprodução e controle
termorregulatório, assim como os mecanismos fisiológicos envolvidos, são ainda pouco
conhecidos. Neste trabalho, avaliamos a inter-relação entre neurônios noradrenérgicos
-estradiol (E2), em especial o papel
dos neurônios produtores de kisspeptina (Kp) do núcleo arqueado (ARC) neste efeito
estrogênico. Ratas adultas foram ovariectomizadas e implantadas com cápsulas
subcutâneas contendo óleo (OVX) ou E2 (OVX+E2), como modelo animal de efeitos
vasomotores do E2. A temperatura da cauda (TC) foi mensurada por 1 a 4 horas em
diferentes períodos após a cirurgia. Os animais foram perfundidos pela manhã e os
cérebros foram processados para realização de imunohistoquímica. A atividade
neuronal foi avaliada por contagem do número de células marcadas para Fos em
núcleos do tronco cerebral e hipotálamo. A TC apresentou-se aumentada nas ratas
OVX em relação às OVX+E2 aos 7 e 14 dias após a ovariectomia. No dia 14,
detectou-se maior expressão de Fos em neurônios noradrenérgicos do A1, A2 e
locus coeruleus (LC), bem como em núcleos da área preóptica (APO) e no núcleo
paraventricular do hipotálamo (PVN) de ratas OVX em comparação às OVX+E2. As
ratas OVX também apresentaram maior número de neurônios Kp co-localizados com
Fos no ARC. Além disso, houve uma correlação positiva entre a TC e a expressão
de Fos na MPO (núcleo preóptico medial) AVPV (Núcleo anteroventral
periventricular), PVN, ARC (núcleo arqueado), A1 e A2 e LC. Em um segundoexperimento, foi avaliado o efeito da redução da liberação da noradrenalina (NA)
central sobre a TC e a expressão do gene Kiss1 no AVPV e ARC. Para tanto, ratas
OVX e OVX+E2 receberam injeções intracerebroventriculares (ICV) diárias do
-adrenérgico clonidina (OVX+CLO; 10 µg/3µL/rata) ou salina (OVX+V;
OVX+E2+V) nos dias 12, 13 e 14 após a ovariectomia. As ratas OVX+V
apresentaram maior TC do que as ratas OVX+E2+V, e esta resposta foi restaurada
no grupo OVX+CLO, cuja TC foi semelhante ao grupo OVX+E2+V. A expressão do
RNAm para Kiss1 no ARC foi maior no grupo OVX do que no OVX+E2, e este aumento
também foi revertido nas ratas OVX+CLO, demonstrando correlação significativa com
os níveis de TC. Por outro lado, a clonidina aumentou significativamente a expressão de
Kiss1 no AVPV em relação aos grupos controles (OVX+V e OVX+E2+V), sendo esta
resposta associada a uma maior secreção de hormônio luteinizante (LH) nas ratas
OVX+CLO. Em conclusão, os resultados do nosso trabalho demonstram que o
aumento da TC causado pela ausência de E2 está associado a uma maior atividade
de núcleos noradrenérgicos e hipotalâmicos e parece depender da ativação dos
neurônios Kp do ARC pela NA central. Estes achados contribuem para o melhor
entendimento sobre os mecanismos responsáveis pelas ondas de calor da
menopausa.
Abstract
Hot flashes consist of episodic activation of heat dissipation mechanisms and are
effectively treated by estrogen replacement. Estrogen has pronounced effects on
thermoregulation, but the anatomic sites of integration between the reproductive and
thermoregulatory axes are unknown as are the physiological mechanisms. In this
work, the interrelationship between noradrenergic neurons and hypothalamic nuclei
in the vasomotor effect of 17 -estradiol (E2) was evaluated, in particular the role of
kisspeptin-producing neurons (Kp) of the arcuate nucleus (ARC). Adult female rats
were ovariectomized and implanted with subcutaneous capsules containing oil (OVX)
or E2 (OVX + E2), as an animal model of vasomotor effects of E2. The temperature
of the tail (TC) was measured for 1 to 4 hours at different times after surgery.
Animals were perfused in the morning and the brains were processed for
immunohistochemistry. Neuronal activity was evaluated by counting the number of
cells stained for Fos in hypothalamus and brain stem nuclei. The TC was increased
in OVX rats compared to OVX + E2 after 7 and 14 days after ovariectomy. On day
14, an increased expression of Fos was detected in noradrenergic neurons of A1, A2
and locus coeruleus (LC), as well as nuclei of the preoptic area (APO) and the
paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) OVX rats compared to OVX +
E2. OVX rats also showed a higher number of neurons Kp co-located with Fos in the
ARC. Furthermore, there was a positive correlation between CT and Fos expression
in the MPO (medial preoptic nucleus), AVPV (anteroventral periventricular nucleus),
PVN, ARC, A1 and A2 and LC. In a second experiment, we evaluated the effect of
reducing the central release of noradrenaline (NA) on TC and the expression of thegene in Kiss1 in the AVPV and ARC. For that, OVX and OVX + E2 rats received
intracerebroventricular injections (ICV) daily of 2-adrenergic clonidine agonist (OVX
+ CLO; 10 g / 3 L / rat) or saline (OVX + V; OVX + E2 + V) on days 12, 13 and 14
after ovariectomy. OVX + V rats showed higher TC than OVX + E2 + V rats, and this
response was restored in OVX + CLO group whose TC was similar to OVX + E2 + V
group. The mRNA expression Kiss1 the ARC was higher in OVX group than in OVX
+ E2, and this increase was also reversed the OVX + CLO rats, demonstrating a
strong correlation with TC levels. On the other hand, clonidine significantly increased
Kiss1 expression in AVPV compared to control groups (OVX + V and OVX + E2 + V).
This response was associated with an increased secretion of luteinizing hormone
(LH) in OVX + CLO rats. In conclusion, the results of this study show that the
increase in TC caused by the absence of E2 is associated with an increased activity
of noradrenergic and hypothalamic nuclei and seems to depend on activation of ARC
neurons by the central Kp. These findings contribute to a better understanding of the
mechanisms involved in the menopausal hot flashes.
Assunto
Fisiologia, Menopausa, Estradiol, Clonidina
Palavras-chave
Menopausa, Estradiol, Terapia de reposição hormonal, Clonidina, Kisspeptina
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